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2019年2月Science期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2019-02-28 23:58

2019年2月28日讯/生物谷BIOON/---2019年2月份即将结束了,2月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Science:重磅!首次构建出由8种核苷酸组成的DNA,从而让DNA编码能力增加一倍
doi:10.1126/science.aat0971


在一项新的研究中,美国研究人员通过将4种合成核苷酸与4种天然存在于核酸中的核苷酸相结合,构建出由8个核苷酸(也称为碱基)组成的DNA分子(他们称之为hachimoji分子),而且这些DNA分子的形状和行为都像是真实存在的东西,甚至能够被转录为RNA。他们说,这些hachimoji分子的信息存储容量是天然核酸的两倍,因而可能具有无数的生物技术应用。相关研究结果发表在2019年2月22日的Science期刊上,论文标题为“Hachimoji DNA and RNA: A genetic system with eight building blocks”。
图片来自Journal of the American Chemical Society, doi:10.1021/jacs.5b03482。

无论是什么原因,在过去的40亿年左右的时间里,仅两个碱基对---一个碱基对在鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)之间形成,另一个碱基对在腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)之间形成---一直是大自然创造地球上无穷无尽的生命所需要的一切。论文通讯作者、位于美国佛罗里达州的Firebird Biomolecular Sciences公司的项目负责人Steven Benner说,理论上可能会有更多的碱基对。

Benner及其团队之前已将两个合成核苷酸---Z和P,它们之间形成一个碱基对---整合到DNA中,并证它们可在体外复制和转录。如今,他的团队增加了另外两个合成核苷酸---S和B,它们之间也形成一个碱基对。

Benner团队将这两个化学合成的新型核苷酸整合到双链寡核苷酸(也含有G、A、T、C、Z和P)中,然后测试这些分子的解链温度,即让氢键受到破坏形成单链分子的温度。平均而言,他们观察到的解链温度与预测值相差不到2.1℃---这一误差范围与标准DNA寡核苷酸相类似。

另外,三种不同的hajimoji DNA寡核苷酸的高分辨率晶体结构证实了结构上的相似性。从化学上讲,hachimoji DNA的形状和行为与标准DNA相类似。然而,读取和处理核酸的酶是很难欺骗的,因此为了将hachimoji DNA转录成RNA---这是一种对它的信息传递能力的测试,Benner团队尝试了许多噬菌体RNA聚合酶变体,直到他们发现一个能够完成这种任务的RNA聚合酶变体。

通过使用这种RNA聚合酶变体,他们成功地转录了一种已知的称为spinach 的RNA适体的hachimoji版本,它能够结合一种特定的荧光团并经照射后发出荧光。果然,这种转录的hachimoji RNA像预期那样发出荧光。

2.Science:破解肠道细菌致癌物colibactin导致DNA损伤机制,有助揭示它与结直肠癌之间的关联性
doi:10.1126/science.aar7785; doi:10.1126/science.aaw5475


十多年来,科学家们一直致力于了解colibactin---一种由某些大肠杆菌菌株产生的化合物---与结直肠癌之间的关联,但是因不能够分离这种化合物而一直受阻。因此,美国哈佛大学化学与化学生物学教授Emily Balskus决定收拾这个烂摊子。

在一项新的研究中,Balskus及其同事们试图通过准确地鉴定出colibactin如何与DNA发生反应产生DNA加合物来理解这种化合物如何导致癌症。相关研究结果发表在2019年2月15日的Science期刊上,论文标题为“The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA”。

Balskus说道,“我们所做的实验就是获取一种能够产生colibactin的大肠杆菌菌株和一种具有相同基因型的大肠杆菌突变菌株,这种突变菌株的唯一不同在于它没有产生colibactin的基因簇。我们将这两种菌株与人细胞系一起培养......并从这两组人细胞中分离出DNA,将它放入质谱仪中,并比较样品中不同DNA加合物的丰度,这样我们就能够发现仅由经过产生colibactin的细菌菌株处理的人细胞系产生的DNA加合物。”

Balskus说,在有了这些信息之后,他们的下一个挑战是理解这些DNA加合物的化学结构。Balskus说,“基于质谱仪中产生的碎片,它们看起来来自colibactin,但是这并不足解析出它的化学结构。我实验室的研究人员所做的,是一项英勇的努力,就是用化学方法合成了一种标准品……然后我们将它与在这些人细胞系中产生的DNA加合物进行比较,它们是一样的。”

为了证实这个过程也在活的动物身上起作用,Balskus团队与美国哈佛陈曾熙公共卫生学院的Wendy Garrett合作开展一项实验,在这项实验中,将能够产生colibactin的大肠杆菌菌株和不能够产生这种化合物的大肠杆菌菌株定植到无菌小鼠体内。

3.Science:重大进展!新研究揭示B1细胞的起源
doi:10.1126/science.aau8475


在一项新的研究中,德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Klaus Rajewsky教授及其团队报道B1细胞的产生并不需要不同的祖细胞。相反,他们的实验表明B1典型的B细胞受体(B1-typical B-cell receptor)能够将B2细胞重编程为B1细胞,这表明B1细胞是由于它们的特殊B细胞受体而出现的。这项研究可能会解决一项持续了几十年的免疫学争论。相关研究结果发表在2019年2月15日的Science期刊上,论文标题为“BCR-dependent lineage plasticity in mature B cells”。

B细胞有两种类型。B2细胞构成体内白细胞群体的最大部分,主要在血液和胸腺、脾脏、淋巴结、骨髓等淋巴器官中循环。另一方面,B1细胞主要存在于腹膜腔和胸膜腔中,因此存在于肠道和肺部周围的区域。它们对广泛的外来蛋白(称为抗原)作出反应,但也对身体自身的一些抗原作出反应,因而不同于高度特化的B2细胞。

这些研究人员利用仅在B1细胞中发现的B1典型B细胞受体替换成熟的B2细胞中的B细胞受体。这一过程将这些经过操纵的B2细胞转化为B1细胞。Graf报道,“我们能够证实这些细胞获得了B1典型的表面标志物。”这些经过操纵的B2细胞也具有B1细胞的功能特性。Graf 说,“当我们将它们移植到小鼠体内时,它们会归巢到身体中天然发现B1细胞的那些部位。”此外,这些细胞开始自发地产生抗体。Graf解释道,“这也是B1细胞的典型特征。”更重要的是,一旦B1典型的B细胞受体在B2细胞表面上表达,这些细胞在一到两周的时间内开始大量增殖。这与B1细胞在早期阶段的自然发育非常相似---这个过程很少被研究过。

4.Science:肠道微生物组可能是药物出现毒副作用的罪魁祸首
doi:10.1126/science.aat9931


药物本是用于治疗很多患者,但是一些患者遭受这些药物的毒副作用。在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学的研究人员给出了一种令人吃惊的解释---肠道微生物组(gut microbiome)。他们描述了肠道中的细菌如何能够将三种药物转化为有害的化合物。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity”。论文通讯作者为耶鲁大学微生物科学研究所的Andrew Goodman。论文第一作者为Goodman实验室的博士后研究员Michael Zimmermann和Maria Zimmermann-Kogadeeva。
图片来自CC0 Public Domain。

Zimmermann说,“如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献,那么我们能够决定给患者提供哪些药物,或者甚至改变肠道微生物组,这样患者具有更好的反应。”

在这项新的研究中,Goodman、Zimmermann、Zimmermann-Kogadeeva和Rebekka Wegmann研究了一种抗病毒药物,它的分解产物可引起严重的毒副反应,并确定了肠道细菌如何将这种药物转化为有害的化合物。他们随后将这种药物给予携带着经基因改造后缺乏这种药物转化能力的细菌的小鼠,并测量了这种毒性化合物的水平。利用这些数据,他们开发出一种数学模型,并成功地预测了肠道细菌在对第二种抗病毒药物和氯哌嗪(一种抵抗癫痫和焦虑的药物)进行代谢中的作用。他们发现20%至80%的源自这三种药物的循环有毒代谢物由肠道细菌产生。

5.Science:治疗2型糖尿病新策略!在胃部中释放胰岛素的药物胶囊有望取代传统的药物注射
doi:10.1126/science.aau2277


在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和丹麦诺和诺德公司的研究人员开发出一种可用于递送口服型胰岛素的药物胶囊,从而有可能取代2型糖尿病患者每天必须对自己进行的胰岛素注射。这种药物胶囊大概有蓝莓那么大,内含一根由压缩胰岛素制成的小针。在这种药物胶囊到达胃部后,通过这根小针进行胰岛素注射。在动物试验中,他们证实他们能够递送足够多的胰岛素,由此降低下来的血糖水平与通过皮肤注射降低到的血糖水平相当。他们还证实这种药物胶囊还能够适用于递送其他的蛋白药物。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules”。论文通讯作者为麻省理工学院的Robert Langer博士和Giovanni Traverso博士。论文第一作者为麻省理工学院研究生Alex Abramson。

几年前,Traverso、Langer及其同事们开发了一种涂有许多微针的药丸,这些微针可被用来将药物注射到胃部或小肠的内壁中。对这种新的胶囊而言,这些研究人员将这种设计变更为仅有一根针,这样就让他们避免将药物注射到胃内部,在那里,这些药物在产生任何影响之前会被胃酸分解掉。这根针的针尖是由将近100%的压缩冻干胰岛素制成,采用的工艺与制造药片的工艺相同。这根针的针筒由另一种生物降解材料制成,并不进入胃壁。在这种胶囊内部,这根针连接到压缩弹簧上,由糖制成的圆盘将这种压缩弹簧固定就位。当吞下这种胶囊时,胃部中的水溶液溶解这种糖圆盘,从而释放这种压缩弹簧并将针尖注射到胃壁中。

鉴于胃壁没有疼痛感受器,这些研究人员认为患者无法感受到这种注射。为了确保将药物注入胃壁,他们对他们的系统进行改进,这样就可确保无论这种胶囊如何进入胃部中,它都能够自我定位,并让针尖与胃壁接触。

6.Science:首次发现产生乙酰胆碱的T细胞是控制慢性病毒感染所必需的
doi:10.1126/science.aau9072; doi:10.1126/science.aaw3618


癌症科学家Tak Mak博士以克隆人T细胞受体(TCR)而闻名。在一项新的研究中,Mak博士及其团队证实免疫细胞能够产生对抗感染的大脑化学物。这首个功能验证的发现解决了一个多世纪以来科学家们一直在思考的一个难题。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Choline acetyltransferase–expressing T cells are required to control chronic viral infection”。

Mak博士解释道,在感染过程中,免疫系统中的T细胞合成乙酰胆碱。在大脑中,乙酰胆碱作为神经递质起作用并控制学习和记忆。在免疫系统中,合成这种经典的大脑化学物的T细胞能够逃离血液循环并在组织中采取行动对抗感染。

论文第一作者Maureen Cox以这种方式总结了这些研究结果:“神经递质乙酰胆碱是T细胞在病毒感染期间产生的,并促进这些T细胞进入遭受病毒入侵的组织中,在那里,它们杀死受到病毒感染的细胞。”

当Mak团队在实验室中对小鼠进行基因改造使得它们体内的T细胞不能够产生乙酰胆碱时,他们观察到这些免疫细胞在这种神经递质不存在时不能够控制慢性病毒感染。

7.Science:揭示癌细胞在淋巴结中适应和茁壮生长机制
doi:10.1126/science.aav0173


癌症扩散到身体的新部位导致大约90%的癌症死亡。癌细胞能够通过血管(血源性转移)或淋巴系统(淋巴结转移)从原发性部位扩散到身体的其他部位。通过侵入周围的淋巴管,癌细胞迁移到邻近的淋巴结并成为定植的肿瘤,从而导致它们侵入其他器官。如果癌细胞在淋巴结中适应和生长,那么它们很容易到达其他器官,从而导致更糟的患者生存前景。

在一项新的研究中,来自韩国基础科学研究所(IBS)和韩国高等科学技术研究所(KAIST)的研究人员揭示出一种抑制癌细胞在淋巴结中生长和扩散从而阻止它们侵入身体新部位的机制。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation”。

这些研究人员使用了黑色素瘤动物模型和乳腺癌动物模型,这两种癌症被认为最有可能首先扩散到淋巴结。通过对在淋巴结中生长的癌细胞与在原发性部位生长的癌细胞进行比较,他们发现淋巴结中的转移性癌细胞促进与脂肪酸分解相关的基因表达,从而在一种称为脂肪酸氧化(fatty acid oxidation, FAO)的过程中产生能量。

与此同时,在原发性部位生长的癌细胞促进参与葡萄糖(作为能量来源)的基因表达,这就是众所周知的瓦尔堡效应(Warburg effect)。此外,他们还发现,与其他器官不同的是,淋巴结中富含多种脂质。论文第一作者Choong-kun Lee博士说,“这些意想不到的结果让我充满信心:在富含脂质的淋巴结微环境中,淋巴结转移性肿瘤细胞优先使用脂肪酸而不是葡萄糖作为能量来源。”他发现将一种临床上测试的脂肪酸氧化抑制剂治疗携带黑色素瘤或乳腺癌的小鼠,几乎完全抑制了淋巴结转移。

这些研究人员试图寻找能够触发转移性肿瘤细胞在代谢上适应使用脂肪酸作为能量来源的细胞内信号。通过广泛的筛选和分析,他们确定了蛋白YAP(yes-associated protein)是刺激淋巴结中转移性肿瘤细胞发生脂肪酸氧化的关键驱动分子。论文通讯作者Gou Young Koh博士说,“我们很幸运地发现这种不寻常的代谢适应与淋巴结转移性癌细胞中的YAP活化之间存在关联性。在黑色素瘤患者的转移性淋巴结中也发现了YAP活化。”

为了找出淋巴结转移性肿瘤中YAP活化的主要刺激因子,这些研究人员研究了生物样本。他们发现几种胆汁酸物质在淋巴结转移性黑色素瘤中显著升高,其中已知这几种胆汁酸物质仅在肝脏和肠道中检测到,在那里,它们促进膳食脂肪消化。

8.Science:扁菱形蛋白酶打破穿过细胞膜时的“细胞速度限制”
doi:10.1126/science.aao0076; doi:10.1126/science.aaw2865


在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现作为切割其他蛋白的特殊蛋白,扁菱形蛋白酶(rhomboid protease)能够在它们穿过细胞膜时打破“细胞速度限制”。扁菱形蛋白酶通过扭曲它们的周围环境来做到这一点,从而允许它们快速地从细胞膜的一端滑动到另一端。相关研究结果发表在2019年2月1日的Science期刊上,论文标题为“Rhomboid distorts lipids to break the viscosity-imposed speed limit of membrane diffusion”。
图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aao0076。

细胞膜是包围着细胞的脂肪层,并形成将细胞内部和外部世界分隔开的边界。人体中将近三分之一的基因编码着建立这种边界所需的蛋白,这就使得它成为一个非常拥挤的地方,很难从中穿过。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学分子生物学与遗传学教授Siniša Urban博士利用让扁菱形蛋白酶发光的化学物对单个扁菱形蛋白酶进行标记,结果发现它们的运动速度比它们“应该的”速度快得多。

在20世纪70年代,科学家们已发现蛋白穿过细胞膜的速度遵循一个称为萨夫曼-德尔布吕克粘度极限(Saffman-Delbrück viscosity limit)的数学方程式。它考虑到了蛋白的大小和形状以及蛋白流过的液体的厚度或粘度。

在这项新的研究中,Urban及其团队发现扁菱形蛋白酶并不是慢慢地穿过细胞膜,而是快速地移动,移动速度是根据萨夫曼-德尔布吕克粘度极限方程式预测的两倍。

9.Science:重磅!新研究发现一个在患病时促进睡眠的基因
doi:10.1126/science.aat1650; doi:10.1126/science.aaw2113


人类将近三分之一的时间都在睡眠,但是睡眠仍然是生物学中最持久存在的谜团之一。迄今为止,科学家们还不知道是什么遗传或分子力量促使人们需要睡眠。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过研究12000多种果蝇品系,发现了一个称作nemuri的基因增加了对睡眠的需求。相关研究结果发表在2019年2月1日的Science期刊上,论文标题为“A sleep-inducing gene, nemuri, links sleep and immune function in Drosophila”。

作为一种抗菌肽(antimicrobial peptide, AMP),NEMURI蛋白以其固有的抗菌活性抵抗细菌。它由大脑中的细胞分泌,在感染后促进长时间的深度睡眠。

如果缺乏nemuri基因,果蝇在日常睡眠中更容易被唤醒,并且它们对因睡眠剥夺或感染而增加睡眠的迫切需求也减少了。另一方面,增加睡眠需求的睡眠剥夺,以及在某种程度上,感染,都会促进nemuri在靠近大脑中一个已知的睡眠促进区域的一小群果蝇神经元中表达。与未感染的对照果蝇相比,nemuri过表达增加了受到细菌感染的果蝇的睡眠并导致它们的存活率增加。

为了应对感染,NEMURI似乎可以杀死细菌,最有可能是在果蝇身体的外围部分发生的,并通过它在大脑中的作用来增加睡眠。这些研究人员表示,类似NEMURI这样的多种分子具有多种有助于抵抗感染的功能,不过它的睡眠促进作用可能对宿主防御同样重要,这些因为在患病期间,睡眠增加可促进果蝇的存活。

10.Science:战斗还是逃跑?血清素神经元让大脑做出正确的决定
doi:10.1126/science.aau8722


在一项新的研究中,来自美国康奈尔大学的研究人员发现作为一种以在缓解抑郁中的作用而为人所知的神经化学物质,血清素也可能有助于大脑在紧急情况下立即执行适当的行为。他们研究了小鼠中的大脑活动模式。如果小鼠正在经历威胁,那么中缝背核中的血清素神经元会在运动过程中放电。但是,当处于一种平静、积极的环境中时,这些血清素神经元会在活跃行为的停止期间放电。相关研究结果发表在2019年2月1日的Science期刊上,论文标题为“Intense threat switches dorsal raphe serotonin neurons to a paradoxical operational mode”。

在存在较高威胁的情况下,刺激血清素神经元会引发逃跑企图。在较低威胁的环境中,刺激这些神经元会导致停止下来。因此,刺激血清素神经元很可能促进动物产生适应环境的反应。(生物谷 Bioon.com)

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