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震惊,CAR-T新花样!希望之城开展脑转移乳腺癌的CAR-T细胞疗法临床研究

  1. 细胞疗法
  2. CAR-T

来源:药明康德 2019-01-24 22:04

从外网资讯获悉,希望之城的研究人员开展了一项首次人体临床试验,旨在评估CAR-T细胞疗法对发生脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的治疗。目前患者招募正在进行中。希望之城脑肿瘤项目副主任及医学肿瘤学和治疗学研究副教授Jana Portnow医学博士表示,“对于患有乳腺癌的女性来说,肿瘤扩散至大脑是一个可怕的诊断信号,因为治疗选择很少。CAR-T细胞治疗或可对抗这种毁灭性的疾病。”Jana Portnow
从外网资讯获悉,希望之城的研究人员开展了一项首次人体临床试验,旨在评估CAR-T细胞疗法对发生脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的治疗。目前患者招募正在进行中。

希望之城脑肿瘤项目副主任及医学肿瘤学和治疗学研究副教授Jana Portnow医学博士表示,“对于患有乳腺癌的女性来说,肿瘤扩散至大脑是一个可怕的诊断信号,因为治疗选择很少。CAR-T细胞治疗或可对抗这种毁灭性的疾病。”


Jana Portnow(图片来源:cityofhope.org)

早期HER2阳性乳腺癌是高度可治的。然而,当肿瘤转移至大脑时—— 高达50%的HER2阳性乳腺癌患者最终会发生脑转移,总体而言,这些患者在诊断脑转移后约12个月的存活率较低。

HER2是一个经过充分验证的乳腺癌靶点。此次细胞疗法将开发靶向HER2的CAR-T细胞。研究人员已经进行了临床前试验,发现在动物模型中是非常有效的。同时,希望之城的研究人员一直在进行胶质母细胞瘤患者的治疗研究,采用CAR-T细胞直接施用于中枢神经系统的方式。

希望之城也是首个通过脑室内途径将CAR-T细胞输送至远端疾病部位以治疗胶质母细胞瘤的研究机构。基于其局部递送CAR-T细胞的经验,加上靶向HER2的CAR-T细胞的开发,治疗转移至大脑的乳腺癌应是值得期待的。

这一临床研究预计进行2年。

乳腺癌以及治疗现状

从《2018全球癌症统计数据》可以直观地看出,乳腺癌是女性中最常见的侵袭性癌症,也是女性因癌症死亡的首要原因。当我们提到陈晓旭、姚贝娜这些罹患乳腺癌去世的知名女性,也是深感惋惜。

乳腺癌真的难以治疗吗?事实上,乳腺癌的生存率能够达到80%-90%,与其他大部分癌症相比要高出不少。而治疗的关键便是根据患者自身情况,选择合适的治疗药物并积极配合治疗。

依据病理免疫组化检测结果,乳腺癌主要可被分为四种类型:Luminal A型、Luminal B型、Her2型和三阴性乳腺癌。

Luminal A型是指雌、孕激素受体阳性,适合进行内分泌治疗;根据基因检测结果评估复发风险,决定是否给予化疗。

Luminal B型则包括三种亚型:一种是雌激素受体阳性,同时孕激素受体阴性或低表达;一种是同时Ki-67高表达;一种是同时Her2阳性。

大约20%~30%的乳腺癌患者存在HER2阳性,HER2阳性也是乳腺癌最重要的独立不良预后因素之一。抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌最重要的治疗手段之一。目前乳腺癌抗HER2治疗药物主要分为两类:抗体药物(包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(包括吡咯替尼、拉帕替尼和来那替尼等)。


曲妥珠单抗上的可变区负责与癌细胞表面的HER2结合, 如此“代替”生长因子与HER2结合,阻止了调节细胞生长增殖的信号的传递


曾负责曲妥珠单抗研发的Sue Desmond-Hellmann博士

(图片来源:es-la.facebook.com)


帕妥珠单抗结合的是CR1区域,该区域是二聚化形成的关键区域,结合后阻止HER2与其他受体(如HER3)形成异源二聚体,从而抑制HER2的信号传递

以上两个单抗的靶点存在于细胞外,而TKI则同时靶向2个或3个HER,作用于细胞内的酪氨酸激酶区,阻断下游信号通路。

还有一种抗HER2靶向治疗药物值得提一提,它便是T-DM1。T-DM1是由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过连接子偶联而成的抗体药物偶联物,具有靶向性和细胞毒杀双重作用,是第4个被FDA批准上市的抗HER2靶向治疗药物。

T-DM1进入体内后,抗体部分曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的HER2特异性结合,受体介导HER2-T-DM1复合物内化进入细胞内,在溶酶体的降解作用下释放出游离DM1,从而发挥细胞毒杀作用,阻滞细胞周期及诱导细胞凋亡

T-DM1的独到之处体现在三个方面:

    1.曲妥珠单抗与DM1偶联后仍然保持原有的抗HER2靶向治疗效应,包括抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应。

    2.由于其稳定的连接子部分,T-DM1被HER2阳性肿瘤细胞内化后再释放DM1,从而使DM1的全身性暴露最小化,将副作用减到最小。

    3.T-DM1作用不完全依赖于HER2下游信号通路,可以克服由于信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药。

已有较多关于T-DM1对HER2阳性晚期/早期乳腺癌一线、二线以及与其他药物联合治疗的临床研究,显示出了其良好的治疗作用和安全性。

三阴性乳腺癌是一种极具侵袭性的疾病,治疗方案有限。IMpassion130是目前首个在三阴性乳腺癌治疗中,显示出积极成果的III期免疫治疗研究。PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌中的临床数据在2018年ESMO大会上被公布,所取得的结果令人振奋。

FDA已经接受了Tecentriq与化疗药物(白蛋白结合型紫杉醇)联用作为转移性或局部不可切除晚期三阴性乳腺癌患者一线治疗的补充生物制品许可申请(sBLA),同时给予优先审评认定。

本次的审评决定日期为2019年3月12日,优先审评的授予也意味着该待审疗法对三阴性乳腺癌患者治疗的重大进展。(生物谷 Bioon.com)

参考出处:

https://www.healio.com/hematology-oncology/breast-cancer/news/online/%7B68f57e59-2188-475c-af92-e2daa99b5fb3%7D/trial-to-assess-car-t-cell-therapy-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer

Carter P, Presta L E N, Gorman C M, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992, 89(10): 4285-4289.

https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/HER2

Junttila tt. Li G, Parsons K, et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011;128(2):347-356.

Boyraz B, Sendur MA, Aksoy S, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) for HER2-positive breast cancer. Curr Med Res Opin. 2013;29(4):405-414


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