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《细胞》子刊:癌细胞变肥肉!科学家用两个已获批的药物,成功将易转移的癌细胞变成脂肪细胞,阻断癌症转移丨科学大发现

来源:奇点网 2019-01-17 16:49

脂肪细胞这东西,除了那些帮助伤口愈合的小肥肉,恐怕没几个人喜欢。它在我们体内,除了储存脂肪,让我们看起来更“丰满”之外,还会造成慢性炎症,增加糖尿病等多种疾病的风险。
 
不过,如果这些脂肪细胞是从更不受欢迎的细胞转化来的呢?比如癌细胞?
 
近日,巴塞尔大学的Dana Ronen和Gerhard Christofori等,使用降糖药罗格列酮联合MEK抑制剂曲米替尼,让乳腺癌细胞分化成脂肪细胞,降低了肿瘤的侵袭性,抑制了肿瘤转移。相关论文发表在Cancer Cell上[1]。



通过诱导间充质样的肿瘤细胞分化为脂肪细胞,阻止了肿瘤转移

 
上皮间充质转化(EMT)和反过来的间充质上皮转化(MET)可是肿瘤的一个绝招。本来上皮样的肿瘤细胞,转化成间充质细胞的模样,获得更强的运动能力,更容易转移到别的地方。而转移后,这些癌细胞又变回上皮细胞的形态,增殖能力更强,生长更快[2]。此外,肿瘤对化疗的耐药性也与EMT有关[3]。
 
肿瘤转移中EMT和MET的共同作用,可给人们出了个两难的问题。促进EMT吧,会增加肿瘤转移的风险,但要是抑制EMT,却有可能会促进转移瘤的生长,适得其反[4]。
 
转机发生在2010年。Venkata Battula等发现,上皮间充质转化出来的细胞,跟间充质干细胞一样,具有多谱系分化能力,比如分化成脂肪细胞。让间充质化的肿瘤细胞转化成别的组织不就破解了那个两难的问题了吗,Dana Ronen和Gerhard Christofori就此展开了研究。



诱导前(左)肿瘤组织中的肿瘤细胞(绿)和脂肪细胞(红),以及诱导后(右)由肿瘤细胞分化成的脂肪细胞(红+绿形成暗黄色)
 
研究人员首先在体外进行了试验。经过查阅资料和多次试验,研究人员确定了罗格列酮+骨形成蛋白-2(BMP-2)的体外诱导方案。
 
罗格列酮+BMP-2的诱导,把EMT后的乳腺癌细胞转化成了脂肪细胞,表达各种脂肪细胞标志物,分泌脂肪细胞特异性因子脂联素,对异丙肾上腺素和胰岛素的反应也跟脂肪细胞一样。
 
同时,分化成脂肪细胞后,这些间充质样癌细胞的细胞骨架发生了重组,诱导增殖的基因下调而抑制细胞周期的基因上调,失去了侵袭性和增殖能力。
 


罗格列酮和BMP-2的诱导下,间充质样的肿瘤细胞逐渐转化为脂肪细胞

而且这样的分化是不可逆的在诱导分化9天后,撤去诱导分化培养基,换上普通培养基,这些细胞也始终保持脂肪细胞的特征,而没有恢复成间充质样的癌细胞。
 
进一步的研究发现,在罗格列酮+BMP-2的组合中,罗格列酮直接诱导了癌细胞分化成脂肪细胞,而BMP-2则通过对细胞周期的调控促进这一过程,其作用可以用MEK抑制剂代替。
 
在肿瘤中,发生EMT的细胞主要存在于肿瘤浸润前沿,也是肿瘤转移的主力。诱导脂肪分化虽说不能影响哪些上皮形态的肿瘤细胞,但应该可以阻止肿瘤的转移。研究人员使用罗格列酮和FDA已经批准的一种MEK抑制剂曲米替尼,在小鼠乳腺癌模型中进行了试验。


联合治疗的小鼠肺中,转移瘤更少

 
确实,在小鼠乳腺癌模型中单独使用曲米替尼就可明显抑制原发瘤生长,减小肿瘤质量。而联合使用罗格列酮并没有进一步抑制原发瘤生长,却大幅降低了肿瘤的侵袭性,减少了小鼠肺中转移灶的数量和大小。
 
“由于在患者中,这种方法只能与常规化疗联合进行测试,因此下一步将在乳腺癌小鼠模型中评估这种转分化疗法是否以及如何与常规化疗协同作用。”通讯作者Christofori表示,“此外,我们将测试该方法是否也适用于其他癌症类型。这些研究将在不久的将来继续在我们的实验室进行。”

参考文献:
1. ISHAY-RONEN D, DIEPENBRUCK M, KALATHUR R K R, et al. Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis[J]. Cancer Cell, 2019, 35(1): 17-32.e16. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.002
2. Micalizzi D S, Haber D A, Maheswaran S. Cancer metastasis through the prism of epithelial‐to‐mesenchymal transition in circulating tumor cells[J]. Molecular oncology, 2017, 11(7): 770-780. DOI: 10.1002/1878-0261.12081
3. Brabletz T, Kalluri R, Nieto M A, et al. EMT in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(2): 128. DOI: 10.1038/nrc.2017.118
4. Nieto M A. Epithelial plasticity: a common theme in embryonic and cancer cells[J]. Science, 2013, 342(6159): 1234850. DOI: 10.1126/science.1234850




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