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Poseida新型非病毒载体BCMA CAR-T ASH公布全新数据

  1. CAR-T

来源:景圆远/医麦客 2018-12-07 22:29

近日,Poseida Therapeutics在2018年美国血液学会(ASH)年会上发表了其主要CAR-T疗法P-BCMA-101第一阶段临床研究的最新成果。在这项研究中,进行了五组剂量递增试验,评估 P-BCMA-101对复发 / 难治性( R / R )多发性骨髓瘤( MM ) 治疗的功效和安全性。23名患者接受了五个剂量组的治疗,接受剂量如下表:在先前的低剂量P-BCMA-101试验中,患
近日,Poseida Therapeutics在2018年美国血液学会(ASH)年会上发表了其主要CAR-T疗法P-BCMA-101第一阶段临床研究的最新成果。在这项研究中,进行了五组剂量递增试验,评估 P-BCMA-101对复发 / 难治性( R / R )多发性骨髓瘤( MM ) 治疗的功效和安全性。


23名患者接受了五个剂量组的治疗,接受剂量如下表:



在先前的低剂量P-BCMA-101试验中,患者显示了100%客观反应率(ORR);而且在所有患者中观察到快速和深度反应。接受该剂量的患者包括一名部分缓解的患者,还在继续改善的过程中,并且骨髓检测结果显示无可检测到的疾病。第二名患者有非常好的部分反应(VGPR)并等待骨髓活检;第三名患者也有VGPR,且骨髓中无可检测到的疾病。

总体而言,根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准评估,19名患者中(此处笔者也有疑问),15名患者表现出有意义的应答,包括13名有严格完全反应(sCR)、完全反应(CR)、VGPR或部分反应(PR)的患者,以及2名在之前60天内给药还在继续改善的轻微反应(MR)的患者。其中,5名患者有sCR。

值得注意的是,在剂量4和剂量5高剂量组中的患者,没有出现任何明确的严重的细胞因子释放综合征(CRS)或神经毒性。

P-BCMA-101在试验中有良好的耐受性,无剂量限制性毒性——观察到两个轻度且短暂的疑似细胞因子释放综合征(CRS)实例,两名患者均未接受IL-6抑制剂或类固醇治疗。在两名患者中,IL-6的峰值(CRS相关标志物)低于50pg / ml,远低于通常与有意义的或严重CRS相关的水平。一名患者疑似出现神经毒性,且用IL-6抑制剂和类固醇治疗。


P-BCMA-101高安全性背后的技术特点与优势

P-BCMA-101作为一种自体CAR-T治疗候选疗法,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。P-BCMA-101靶向B细胞成熟抗原,其基本上在所有多发性骨髓瘤细胞上表达。

这种新型BCMA CAR-T细胞疗法表现出较好的安全性,这可能得益于以下两点——干记忆T细胞(T SCM)以及特有的非病毒基因工程技术(PiggyBac DNA修饰)。


T SCM细胞

并非所有T细胞都是一样的。T细胞在免疫反应中发挥核心作用,在它们成为攻击外来病原体和癌细胞的杀伤性T细胞或T效应细胞之前,经历多个生长和成熟阶段。虽然这些T效应细胞可以被设计为有效杀死癌细胞,但它们是短暂的——只持续数天到数周。这意味着接受CAR-T治疗的患者很可能会复发(这些治疗主要由改造的T效应细胞组成),除非它们的初始剂量能够快速消除体内的每一个癌细胞。

Poseida开发了一种分化的CAR-T产品,主要由最早阶段的T细胞组成,称为干记忆T细胞(T SCM细胞)。T SCM细胞具有长寿命,自我更新和多能性,能够重建整个T细胞亚群,包括T EFF细胞。它们还可以存活数十年,并可能用于整个寿命,为某些传染性病原体提供终身T细胞免疫。

由于其独特的性质,T SCM细胞比早期的CAR-T产品更安全,更有效。它们具有增加治疗反应持续时间的能力,可能允许再反应并导致更缓慢地生产T EFF细胞,从而降低毒性并使得能够在没有重症监护病房的情况下进行治疗。



PiggyBac DNA修饰

PiggyBac DNA Modification是用于CAR-T疗法开发的核心技术。PiggyBac可有效地将大量遗传物质递送到T细胞中,以创造具有许多期望特征的疗法,这些特征在之前的CAR-T疗法中不存在。

现在,大多数CAR-T疗法是基于病毒制造产生的,其存在固有问题,包括患者安全性问题,有限的遗传装载量以及最终产品的不期望的表型。非病毒piggyBac平台不使用病毒载体,而是将CAR分子基因传递给T细胞。该方法的最显着优点是其能够产生具有高百分比的T SCM细胞的CAR-T产物。

这可能会导致治疗引起更一致和持久的反应,毒性更小。此外,非病毒式方法将具有更低的制造成本和更短的制造时间。非病毒piggyBac DNA修饰系统能够产生更好的CAR-T疗法。

特点:

1. 产生的T SCM百分比高

产生的T细胞包括大部分理想的T SCM,导致更好的植入和响应持续时间,具有再响应的可能性以及更好的治疗指数

2. 装载量大

PiggyBac的装载量可能是慢病毒载体的20倍,这可以有效传递大基因,包括多种CAR或TCR分子的可能性

3. 降低风险

与病毒载体系统相比,非病毒载体系统降低了诱变和肿瘤发生的风险


4. 稳定高效

该技术提供高基因插入效率和稳定的转基因表达


5. 生产优势

可以更短时间内生产,制造成本低于病毒方法




参考出处:

https://www.ptcommunity.com/wire/poseida-therapeutics-provides-update-phase-1-study-p-bcma-101-car-t-product-candidate-2018

https://www.cancertherapyadvisor.com/ash-2018/multiple-myeloma-early-findings-pbcma101-effective-treatment/article/818590/

https://poseida.com

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