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Genes & Devel:深度阐明抑癌基因p53如何促进癌症发生?

来源:本站原创 2018-11-10 20:05

2018年11月10日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项刊登在国际杂志Genes & Development上的研究报告中,来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎研究所的科学家们通过研究阐明了抑癌关键基因p53的突变诱发肿瘤发生的分子机制;研究者表示,在癌症早期阶段,突变的p53会拦截正常的p53蛋白,并且阻断其扮演保护性的角色,因此,p53就无法激活机体自身抵御癌症的天然防御性策略了,比如机体的DNA修复过程,从而就会增加个体患癌症的风险。

图片来源:Drew Berry, Walter and Eliza Hall Institute

阻挡DNA的守护者

由于能保护细胞免于癌症,因此p53被认为是基因组的守护者,研究者Kelly说道,p53在抑制癌症的多种途径上扮演着关键的角色,比如修复DNA损伤或杀灭细胞等活动上;研究者在近乎一半的人类癌症中都发现了p53的突变,但长期以来研究人员并不清楚这些改变如何干扰p53的功能。

正常情况下细胞中有两个拷贝的p53基因,在癌症发生早期阶段,一个拷贝的p53基因会通过突变经历突然且永久的改变,而另外一个拷贝则会维持正常状态,这就会导致细胞制造出携带突变和正常版本的p53蛋白。研究者表示,突变的p53蛋白能结合并且阻断正常的p53蛋白的功能,从而使其无法发挥诸如DNA修复等保护性的角色,这就会使得细胞更易于经历遗传改变,并加速肿瘤的发生。

研究者推测,这种突变蛋白会阻断所有正常的p53活性,因此研究者就想寻找受影响的p53依赖性的通路;突变的蛋白非常狡猾,当其阻断p53激活保护机体抵御癌症的过程时,其还会促进p53激活促进肿瘤发生的通路,因此p53在癌症发生过程中所扮演的关键角色要比我们此前理解的更为复杂一些。

解开谜题

研究者Strasser教授表示,本文研究结果或为科学家在突变p53上进行的长期争论能提供一定的依据,很多年以来科学家们一直争论是否突变的p53到底是如何能诱发癌症的发生;一方认为,突变的p53能通过阻断正常蛋白的功能及其保护性角色来发挥作用,而另一方则认为,突变的p53能够狡猾地发挥新的功能促进肿瘤的发生。

本文研究结果则表明,在癌症发生期间,正常p53的功能会被明显阻断,这会选择性地抑制p53的某些功能但并非所有功能。

临床应用

目前研究人员正在调查是否这种现象是否在已经建立的肿瘤中也是如此,这对于后期研究人员开发新型的药物疗法具有非常重要的意义;已经建立的肿瘤通常会失去p53基因一个正常拷贝,而其仅会产生突变的p53蛋白。研究者表示,如果突变的p53能通过阻断正常p53来发挥作用,那么其或许在已经建立的肿瘤中就不会扮演关键角色了,因为肿瘤细胞中并没有正常的p53被产生,这也就意味着阻断突变p53的药物或许并没有临床效益。

最后研究者表示,如果在已经建立的肿瘤中,p53具有新型的促癌能力,那么特异性阻断突变p53的药物或许就能有效治疗更多癌症患者。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Brandon J. Aubrey, Ana Janic, Yunshun Chen, et al. Mutant TRP53 exerts a target gene-selective dominant-negative effect to drive tumor development, Genes & Development (2018). DOI: 10.1101/gad.314286.118

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