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Cell:揭示转移性前列腺癌的基因组特征和结构变异

来源:本站原创 2018-07-22 12:07

2018年7月22日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院、加州大学旧金山分校和密歇根大学的研究人员利用基因测序技术,揭示出100多种侵袭性前列腺肿瘤的完整DNA组成,并准确地找到了这些致命性肿瘤都具有的重要遗传错误。该研究为寻找治疗前列腺癌(特别是这种疾病的致命性形式)的新方法奠定了基础。相关研究结果于2018年7月19日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer”。
图片来自Wikipedia。

论文共同第一作者、华盛顿大学圣路易斯医学院麦克唐奈基因组研究所助理主任Christopher A. Maher说,“这项研究可能有助于寻找更好地治疗侵袭性前列腺癌的方法。一种更为直接的结果是,这些新信息可能帮助医生们找到鉴定出哪些患者可能患有侵袭性肿瘤的方法,并且有助指导他们的治疗决策。”

在美国,每年诊断出16万多例前列腺癌病例。虽然大约80%的前列腺癌患者体内的肿瘤生长缓慢且这些患者具有有效的治疗选择,但是大约有20%的前列腺癌患者患有这种疾病的最具侵袭性的形式---这是这项新研究的重点。

大多数的前列腺癌遗传学研究都集中在肿瘤用来产生蛋白的基因组部分,即蛋白编码基因。蛋白就像细胞机器一样发挥作用。当它们正常地运作时,蛋白执行良好的健康所需的细胞任务。但是当蛋白不能正常地工作时,包括癌症在内的疾病可能就会产生。

然而,表达蛋白的基因仅占整个基因组的1%至2%。这项新的分析是首次对转移性前列腺肿瘤的全基因组---所有的DNA,包括每个肿瘤的基因---开展大规模研究,并揭示出很多转移性前列腺肿瘤在它们的基因组中调节着蛋白编码基因的区域上存在着问题。

Maher说,“蛋白编码基因是比较重要的,但是当你仅专注于它们时,你可能会错过调节这些基因的基因组区域中存在的突变。”

Maher说,这些研究人员吃惊地发现大约80%的这些侵袭性肿瘤在控制雄激素受体基因的基因组区域中存在着相同的遗传变化。这些遗传错误增加了雄激素受体在前列腺癌细胞表面上的表达水平。这类受体与睾酮等雄激素结合并促进肿瘤生长。

Maher说,“这是最令人吃惊的研究结果之一。我们在基因组的这个调节区域观察到了太多重复的DNA拷贝。在其中的一些患者中,雄激素受体看起来是完全正常的。但这些患者有太多的雄激素受体的原因在于这类受体的调节区域被上调,这就使得它在着重关注蛋白编码基因的测序研究中被忽略掉。”

除了传统的外科手术、化疗和放疗之外,一种常见的前列腺癌治疗涉及雄激素剥夺疗法,在这种方法中,药物被用来阻断睾酮与雄激素受体之间的结合。鉴于前列腺肿瘤通常是激素驱动的癌症,因此阻断睾酮结合这种受体就会减缓肿瘤生长。

参加这项研究的所有男性患者体内的肿瘤都已对雄激素剥夺治疗产生抵抗性,这意味着无论睾酮是否存在,雄激素受体始终在开启,并促进这种肿瘤生长。处于这种情形下的患者没有有效的治疗选择。这些研究人员证实超过80%的这些患者携带着有助于解释他们的癌症侵袭性的突变;这些遗传错误激活了雄激素受体。

这些研究人员也发现了其他已知的参与癌症的基因---包括那些有助于DNA修复的基因,比如TP53和BRCA2---所起的重要作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

David A. Quigley38, Ha X. Dang38, Shuang G. Zhao et al. Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer. Cell, Published online: July 19, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.06.039

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