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Science:从结构上揭示tau蛋白与微管之间的相互作用,有助深入认识神经疾病

  1. tau蛋白
  2. 微管
  3. 微管蛋白
  4. 磷酸化

来源:本站原创 2018-05-17 07:05

2018年5月17日/生物谷BIOON/---微管在维持细胞形状、启动某些形式的运动、促进胞内转运和在有丝分裂期间分离染色体方面发挥着重要的作用。每个微管是由十三条平行的微管蛋白原丝组成的空心圆柱体。tau蛋白有助于让微管保持稳定和成束地组装它们。突变或翻译后修饰,比如降低tau蛋白对微管的亲和力的高度磷酸化,被认为导致tau蛋白缠结物形成。在一项新的研究中,来自美国劳伦斯伯克利国家实验室和加州大
2018年5月17日/生物谷BIOON/---微管在维持细胞形状、启动某些形式的运动、促进胞内转运和在有丝分裂期间分离染色体方面发挥着重要的作用。每个微管是由十三条平行的微管蛋白原丝组成的空心圆柱体。

tau蛋白有助于让微管保持稳定和成束地组装它们。突变或翻译后修饰,比如降低tau蛋白对微管的亲和力的高度磷酸化,被认为导致tau蛋白缠结物形成。

在一项新的研究中,来自美国劳伦斯伯克利国家实验室和加州大学伯克利分校的研究人员利用低温电镜技术对结合到微管上的天然的全长的成熟的tau蛋白进行成像,成像整体分辨率为4.1埃。他们证实tau蛋白沿着微管蛋白原丝(tubulin protofilament)纵向结合着,这一发现与之前的低分辨率低温电镜研究相一致。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Near-atomic model of microtubule-tau interactions”。论文通信作者为劳伦斯伯克利国家实验室分子生物物理学与综合生物成像部门资深科学家Eva Nogales。
图片来自GerryShaw/wikipedia。

tau蛋白是一种内在无序的蛋白,包括一个突出结构(projection domain)域,一个含有4个不完整重复序列的微管结合区和一个羧基端结构域。作为一种二聚体,微管蛋白是由α-微管蛋白和β-微管蛋白紧密连接在一起形成的。微管蛋白二聚体通过首尾相连形成组成微管的微管蛋白原丝。

鉴于大量的文献都未报道tau蛋白的结构,人们并不确定它实际上是否会与微管蛋白发生有序的相互作用。

为了测试关于tau蛋白的哪些氨基酸残基参与与微管蛋白结合的假设,这些研究人员构建出含有由4个相同的重复序列组成的微管结合区的合成tau构建物(synthetic tau construct),并对这些与微管结合在一起的tau构建物进行成像观察(整体分辨率为3.2~3.9埃)。Nogales实验室博士后研究员Simon Poepsel之前作为研究生时就已研究了tau的淀粉样蛋白形式,并且在纯化和制备用于低温电镜观察的样品中发挥着重要的作用。

Nogales实验室博士后研究员Elizabeth Kellogg说,“当我们最终观察到tau蛋白中的重复序列长度并且发现它具有确定的结构和结合位点时,我们意识到tau蛋白实际上与微管蛋白表面形成特定的相互作用。当我们能够让这一发现与这种重复序列的长度和我们已有的这种序列信息保持一致时,我们的关键就在于要弄清楚如何充分地对这种结构重建进行改进以便实现原子建模。”

这些研究人员寻求了Rosetta的帮助。Rosetta是一套全面的计算建模工具,用于根据氨基酸序列信息(如构象和最低能量状态)预测大分子的三维原子结构。

Nogales解释道,这些高分辨率的低温电镜图片让他的团队能够对这种分子复合物的整体形状进行限制,从而提高了这种结构模型的保真度。

针对两种不同的合成tau构建物的Rosetta结构预测都指向一个相同的解决方案:横跨3个微管蛋白单体的27个氨基酸残基的骨架区段。Nogales说,“来自两张独立的结构图的相同序列寄存器和原子细节强调了我们的这个解决方案的稳健性,并为我们的原子模型的准确性提供了高度的信心。”

Kellogg说,“我们的结构显示了tau蛋白与微管表面的主要接触位点是如何处于微管蛋白亚基之间的界面上,起着促进微管蛋白亚基之间结合的‘订书钉’的作用,并解释tau蛋白如何促进微管稳定性。这种该结构还解释了tau蛋白磷酸化如何导致它从微管上脱离下来。”

人们已观察到位点262处的丝氨酸磷酸化(在tau蛋白的重复序列中普遍保守)会减弱微管结合并且是阿尔茨海默病的一种标志物。这种结构模型表明在这个关键的锚定点发生磷酸化会破坏tau蛋白和微管之间的相互作用,从而导致“这些订书钉脱落”。这些研究人员还鉴定了在tau蛋白-微管结合中起着至关重要作用的其他氨基酸残基。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Elizabeth H. Kellogg1,2,*, Nisreen M. A. Hejab2,*, Simon Poepsel et al. Near-atomic model of microtubule-tau interactions. Science, Published online:10 May 2018, doi:10.1126/science.aat1780

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