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Nature:模块化基因增强子导致白血病并调控化疗疗效!

来源:本站原创 2018-01-21 11:56

2018年1月21日讯 /生物谷BIOON /——骨髓每天都会产生数十亿新鲜血细胞。Myc基因在这个过程中发挥重要作用,同时它也在癌症中发挥作用。来自德国癌症研究中心(DKFZ)和海德堡大学干细胞技术和实验医学研究所(HI-STEM)的研究人员发现Myc扮演的角色由远端包含一团基因增强子的DNA决定。在某些血液癌细胞中,这个团簇发生了变异,从而改变了Myc的活性,加速了癌症生长,同时还影响着癌细胞对化疗的反应。因此这团增强子可能是一个治疗血液癌症的新靶标。这项发现于近日发表在nature上,合作者包括欧洲分子生物学实验室(EMBL)和加拿大的研究人员。

图片来源:DKFZ

每个细胞中都有特殊的转录因子(蛋白质)激活或者抑制每一个基因。“因此,它们促进了所有不同种类细胞的形成,如免疫细胞或者血细胞,尽管所有细胞都拥有相同的遗传物质,”来自DKFZ和HI-STEM的Andreas Trumpp说道。

Myc是已知的经典癌蛋白。一方面,它是正常血液形成所必需的一个转录因子,另一方面,如果它的水平升高,就可能导致癌症。然而控制Myc在每种细胞内的水平的机理迄今为止也不清楚。现在,由Trumpp领导的研究团队发现了一个可以调控血液中各种细胞内Myc活性的基因区域。

研究团队发现了一团叫做BENC的基因增强子负责精细控制Myc。BENC位于染色体上一个远离Myc的区域,而它们的协同作用则是由于染色体可以形成环状结构,使得Myc基因和增强子紧挨在一起。

BENC结构复杂:由9个独立的增强子模块组成,就像小球穿在绳子上一样。这些模块可以根据细胞不同再次结合不同的转录因子,以不同方式在血液系统中各细胞内发挥作用。由于这种精细的结构,每种细胞都可以产生最适宜其发育所需的Myc。BENC则负责调控细胞需要的Myc的水平。

基于这些发现,研究人员想明白BENC是否也在白血病细胞中发挥作用。他们在白血病小鼠中发现沉默BENC后癌细胞消失了。该研究第一作者Carsten Bahr和Lisa von Paleske也以此证明了该增强子团簇对这种血癌的重要性。一些来自急性髓性白血病(AML)病人的癌细胞中BENC拷贝翻倍,而在其它的MAL病人肿瘤干细胞内仅有一个增强子模块极度活跃。这些都导致Myc在细胞内的含量增加,从而对细胞分化速度以及对化疗的反应产生影响。“我们的结果为更好地评估白血病人血液中的AML干细胞提供了可能性,”Trumpp说道。“因为我们已经有治疗方法可以影响增强子的活性,因此BENC可能会成为一个治疗这些血癌的新疗法的靶标。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Carsten Bahr et al, A Myc enhancer cluster regulates normal and leukaemic haematopoietic stem cell hierarchies, Nature (2018). DOI: 10.1038/nature25193

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