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两篇研究揭示HLA基因杂合性丢失让非小细胞肺癌逃避免疫系统破坏

来源:本站原创 2017-11-19 18:47


图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001。

2017年11月19日/生物谷BIOON/---根据在2017年10月26日~30日举办的美国癌症研究协会(AACR)-美国国家癌症研究所(NCI)-欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)国际分子靶标与癌症治疗会议(International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics)上提供的数据,在分析的40%的非小细胞肺癌(NSCLC)病例中检测到一种特定的基因变化允许癌细胞逃避免疫系统检测。这些数据提示着这种基因变化是在肿瘤进化的晚期发生的。相关研究结果于2017年10月26日在线发表在Cell期刊上[1],论文标题为“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。论文通信作者为英国伦敦大学学院癌症研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。

Swanton实验室研究生Rachel Rosenthal说,“癌症的一种特征是癌细胞能够逃避免疫系统破坏。通过与McGranahan博士一起,我们开发出一种方法来分析我们是否在肺癌中观察到一种潜在的免疫逃避机制---人白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)位点的杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH),以及如果我们发现它发生的话,研究它的发生率和它如何可能影响肿瘤进化。”

Rosenthal解释道,HLA I类分子在癌细胞表面上的存在是被称作CD8阳性T细胞的免疫细胞识别和破坏癌细胞所必不可少的,并且人体的大部分细胞含有两套编码HLA I类分子的基因:一套基因遗传自母亲,另一套基因遗传自父亲。她说,有时,基因变化能够导致一套基因丢失;当这种被称作LOH的事件在HLA位点上发生时,它有潜力促进免疫逃避。

Rosenthal补充道,“我们观察到HLA LOH是一种高度频繁发生的事件,而且是在肺瘤进化晚期和在强大的选择压力下发生的。这些数据对我们理解这种肿瘤如何可能逃避免疫系统破坏和开发靶向新抗原的免疫疗法产生影响。”

这些研究人员开发出一种被称作LOHHLA的计算工具来分析来自肺癌样品的下一代测序数据,并且确定在这些样品中存在的HLA等位基因数量。

根据Rosenthal的说法,鉴于HLA基因是人类基因组中的最为多样化的基因之一,其中的一些HLA基因亚型具有上千种等位基因,很少有HLA测序片段成功地与人类参考基因组相匹配。她说,这意味着鉴定出杂合位点是不可能的,而这又是LOH分析所必需的。LOHHLA利用患者的已知HLA等位基因来检测LOH,从而解决了使用人类参考基因组的问题。

这些研究人员获得90名登记参加TRACERx(tracking cancer evolution through therapy, 通过治疗追踪癌症进化)研究的NSCLC患者在治疗前的肿瘤样品,并利用LOHHLA分析了来自这些肿瘤样品的下一代测序数据。他们在40%的患者中检测到HLA LOH。在此之前,通过分析来自692名初治NSCLC患者的癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)下一代测序数据和之前公布的来自37种配对的原发性NSCLC/脑转移瘤样品的下一代测序数据,一种类似的HLA LOH发生率也被观察到[2]。

进一步分析表明HLA LOH与较高的亚克隆新抗原负荷(subclonal neoantigen burden)、APOBEC介导的突变、细胞溶解活性上调和PD-L1阳性相关联。Rosenthal说,这突显了免疫系统主动地塑造肿瘤,并提出HLA LOH对通过免疫反应施加的选择压力作出反应。

她也解释道,HLA LOH的亚克隆发生率,它们在肿瘤转移位点上的富集和它们的平行发生都提示着HLA LOH是一种免疫逃避机制,是在NSCLC肿瘤进化后期筛选出来的。

根据Rosenthal的说法,这项研究的主要限制在于当前仅考虑来自NSCLC患者的肿瘤。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Nicholas McGranahan, Rachel Rosenthal, Crispin T. Hiley et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell, Published online:26 October 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001

2.Priscilla K. Brastianos, Scott L. Carter, Sandro Santagata et al. Genomic Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential Therapeutic Targets. Cancer Discovery, doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0369



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