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重磅级文章解读肿瘤抑制子p53研究进展

  1. p53
  2. 癌症
  3. 信号网络
  4. 靶向药物
  5. 机制
  6. 心脏病

来源:本站原创 2017-10-28 21:09

1979年,科学家们发现了p53蛋白,如今,很多致力于肿瘤研究领域里的科学家都知道大名鼎鼎的肿瘤抑制子p53蛋白,几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。本文中,小编整理了近年来和p53相关的重磅级研究成果,分享给各位!【1】Sci Adv:中国科学家发现肿瘤抑制因子p53调控机制DOI:10.1126/sciadv.1701383从重庆大学生物工程学院获悉,该院江启慧课题组与吴寿荣

1979年,科学家们发现了p53蛋白,如今,很多致力于肿瘤研究领域里的科学家都知道大名鼎鼎的肿瘤抑制子p53蛋白,几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。本文中,小编整理了近年来和p53相关的重磅级研究成果,分享给各位!

【1】Sci Adv:中国科学家发现肿瘤抑制因子p53调控机制

DOI:10.1126/sciadv.1701383

从重庆大学生物工程学院获悉,该院江启慧课题组与吴寿荣课题组在美国科学促进会(AAAS)出版的《ScienceAdvances》(Science子刊)上发表了“肿瘤抑制因子p53调控机制的新发现”相关研究论文。据悉,该论文是科学界首次发表“肿瘤抑制因子p53调控机制”研究。该研究将有助于人类预防和治疗肿瘤

这篇论文题为《Identification of XBP1-u as a novel regulator of the MDM2/p53 axis using an shRNA library”(通过RNA干扰质粒文库筛选发现MDM/p53信号通路重要新调控因子XBP1-u)》。据介绍,p53是人体非常重要的抑癌基因,它可以通过抑制细胞周期的进展,抑制细胞增殖。但是它的缺失会导致细胞增殖失控(无限增殖),研究发现,约50%的肿瘤患者的p53发生突变,导致表达量低。简而言之就是,人体内p53基因的减少,会增加肿瘤的发生发展。

【2】Cancer Cell:P53罕见突变有望预防胰腺癌

doi:10.1016/j.ccell.2017.09.007

长期以来,p53基因一直是肿瘤研究界感兴趣的基因,因为它编码肿瘤抑制蛋白。但是,利用p53治疗癌症一直是挑战。已知p53基因有多个突变,有超过1,000个其他基因受p53状态的影响,这增大了寻找抑制肿瘤途径的难度。

最近,斯坦福大学(MIT)医学院的科研人员报导,他们发现了一种可以使p53蛋白对胰腺肿瘤产生抗肿瘤作用的途径,并且发现了一个能加强这种抗癌能力的p53突变。

斯坦福大学团队在有胰腺癌倾向的小鼠上测试了几种不同的p53突变。他们发现了一个有利的突变,能增强p53基因和100个受其影响的基因。仅仅一年内,含有正常p53基因的小鼠有40%死于胰腺癌,而具有有利P53突变的小鼠没有一个有肿瘤

【3】Genome Res:P53或依然稳坐控制癌症发展的基因信号网络的“头把交椅”

DOI:10.1101/gr.220533.117

在癌症发展的过程中有两种重要的基因类型:癌基因和肿瘤抑制基因,当癌基因获得功能(比如通过突变),其就会促进癌症发生,而关闭其功能的特殊药物常常能够用于多种类型癌症的治疗,从另一方面来讲,肿瘤抑制基因能够有效抵御肿瘤,但当其失去功能时,癌症就会继续发展。

最重要的肿瘤抑制子就是p53蛋白,编码p53的蛋白质会在40%的癌症类型中发生突变,而剩下的癌症类型则会频繁寻找其它方式来促进p53功能失活;来自科罗拉多大学癌症研究中心的科学家Matthew Galbraith博士表示,p53基因的失活或关闭p53蛋白的功能都是肿瘤发生的关键,人们通常会采用药物不断关闭p53的表达,但到目前为止效果并不明显。

相关研究结果刊登于国际杂志Genome Research上。研究人员在文中提出了一个重要问题,即是否有另外一种基因或p53所依赖的“二把手”能够发挥肿瘤抑制的功能呢?如果是这样的话,那么尽管突变诱发p53功能的丧失,我们仍然能够通过激活“二把手”来恢复对肿瘤的抑制功能。

【4】Nature:靶向SET蛋白让p53重新激活可阻止癌症生长

doi:10.1038/nature19759

在一项新的研究中,来自中国和美国的研究人员发现降低一种被称作SET的蛋白的水平能够重新激活我们的细胞中的一种强大的抗癌分子,其中SET蛋白是经常发现在癌细胞中过量存在的。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Acetylation-regulated interaction between p53 and SET reveals a widespread regulatory mode”。论文通信作者为美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心癌症遗传学研究所病理学与细胞生物学系教授Wei Gu博士。

抗癌分子p53在阻止肿瘤起始和发展中发挥着关键性作用。在对致癌胁迫(oncogenic stress)作出反应时,p53通过激活细胞周期停滞和细胞凋亡等几种防御机制来阻止肿瘤起始。大多数癌症仅当p53基因发生突变或者p53蛋白在某种程度上失活时才能够存活。在仅仅是p53没有活性的情形下,重新激活这种蛋白来阻止癌症生长是可能的。

在这项新的研究中,研究人员通过研究p53蛋白的C末端结构域(C-terminal domain, CTD)来寻找重新激活这种蛋白的方法。CTD结构域乙酰化调节p53活性,而且这个结构域似乎是p53负调节物的一个“停靠位点”。但是这些负调节物的身份以及乙酰化的准确影响一直是未知的。

【5】Nature:靶向攻击p53和c-MYC可选择性清除白血病干细胞

doi:10.1038/nature18288

在一项新的研究中,来自英国格拉斯哥大学、曼彻斯特大学和澳大利亚墨尔本大学的一个跨学科研究团队揭示出慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukaemia, CML)的阿喀琉斯之踵(即致命弱点),并且发现在小鼠体内成功地靶向攻击这种弱点和根除这种疾病的药物。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Dual targeting of p53 and c-MYC selectively eliminates leukaemic stem cells”。该团队在6年多的时间里一直在开展这项研究。

这项研究分析了慢性粒细胞白血病干细胞(CML干细胞,是一种肿瘤干细胞)和正常的造血干细胞,发现两种蛋白是CML干细胞存活的关键。研究人员随后开发出一种药物组合,这种组合同时靶向作用于这两种关键性的蛋白,杀死这些肿瘤干细胞,同时在很大程度上不会伤害正常的造血干细胞

【6】Nature:p53 缺失促肿瘤的新发现

doi:10.1038/nature17157

TP53抑癌基因突变在人类癌症中广泛存在,突变的p53会废掉原本p53所具有的抑癌功能。突变型p53由两步来在癌症中发生:首先是P53其中一个等位基因发生错义突变,然后通过"杂合性缺失"造成另一个等位基因也被废除从而成为突变型p53。

虽然,很多研究报道TP53的错义突变促进肿瘤发生和进展,科学家开始普遍相信突变的p53获得一系列新的促癌功能。但目前仍不清楚其它相关的抑癌基因的缺失是否同样会促进肿瘤发生、进展产生类似的效果。

最近来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的科研人员在Nature上发表了一篇文章。他们的研究工作表明,在小鼠模型上,对其染色体11B3(对应人染色体17p13.1)大约400万碱基区域进行杂合缺失后,科研人员发现将11B3这段区域缺失、并对小鼠Trp53缺失会对淋巴瘤和白血病的促进作用更显著。

【7】Cancer Cell:新抑制剂帮助恢复p53肿瘤抑制因子功能治癌症

doi:10.1016/j.ccell.2015.12.002

最近,来自美国UCLA的科学家们在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展,他们设计了一种多肽能够阻止肿瘤抑制因子p53在癌细胞内的异常聚集,从而恢复p53的功能达到抑制肿瘤生长的作用。

作者在文章中指出,目前有一半的人类癌症都存在因错义突变导致的p53功能丧失,其中一些癌症包含p53自发聚集形成的淀粉样结构,这种异常聚集能够影响p53对靶基因的调控以及发挥抑制细胞增殖促进细胞凋亡的作用。

在这项最新研究中,研究人员发现他们设计的一种具有细胞渗透性的多肽ReACp53能够抑制p53淀粉样结构形成,并能够在一些癌细胞系以及利用卵巢高级别浆液性腺癌(HGSOC)细胞构建的类器官中恢复p53功能,HGSOC是一种以p53突变为特点的恶性癌症。恢复功能的p53在调节靶基因表达,抑制细胞增殖以及促进细胞凋亡方面与野生型p53非常类似。

【8】Science:肿瘤抑制蛋白p53调节细胞凋亡新机制

doi:10.1126/science.1261669

近日,发表在国际杂志Science上的一篇研究论文中,来自麻省理工学院等处的研究人员通过研究发现,蛋白p53或可通过免疫球蛋白死亡结构域1α (DD1α)来进行细胞凋亡机制的控制。

有机体为了存活,就会不断产生新的机体细胞来替代老化死亡的细胞,同时死亡细胞会持续性地被收集并且被移除体外;当机体的净化系统一旦“迷路”就会使得机体将死亡细胞视为外来入侵物,并且对其进行攻击最终引发多种类型的免疫疾病。研究者指出,作为正常清理系统的一部分,某种程度的免疫抑制会发生目的在于维护机体有序正常的清理代谢机制,但如何管理好这种流程研究者却并不清楚。

这项研究中,研究人员对p53蛋白进行了深入细致的研究,这种蛋白可以控制死亡细胞的清理,更为特殊的是,DD1α作为另外一种参与该过程的蛋白质,其或许可以帮助决定p53控制细胞死亡的分子机制。

【9】华人声音Nature:p53介导“铁死亡”抑制肿瘤进展

doi:10.1038/nature14344

近日,细胞生物学领域著名华人科学家Wei Gu在国际期刊nature在线发表了他们的最新研究进展,他们发现经典肿瘤抑制因子p53能够通过调节细胞胱氨酸代谢以及ROS应答,介导ferroptosis过程,抑制肿瘤生长,拓展了人们对p53功能的新认识。

p53是一种肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene),在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变。p53介导的细胞周期暂停,细胞衰老和凋亡对于抑制肿瘤发展具有重要作用,同时有研究表明p53对细胞代谢活性的调节也是其发挥抗肿瘤作用的一项重要手段。

研究人员发现p53能够通过下调胱氨酸/谷氨酸转运蛋白中的关键组成成分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取,并增强细胞对一种非凋亡形式的细胞死亡--"铁死亡"(ferroptosis)过程的敏感性。P53 3KR是p53蛋白的一种乙酰化缺陷突变形式,其不能够诱导细胞周期暂停,衰老和凋亡过程,但完全保留了对SLC7A11表达的调控能力,并能够促使细胞在ROS诱导的应激状态下发生"铁死亡"过程。

【10】Nature:p53表达有助于心脏病患者病后恢复

doi:10.1038/nature13839

心脏病一直令所有患者都望而生畏,不仅仅是因为其突发性,同时也是因为患者一旦心脏病发作,如果抢救不及时,总会留下这样或那样的后遗症。例如心脏病发作后会导致心脏和周围的血管组织受损,不仅会进一步增大心脏病复发几率,还会对患者生存质量造成影响。最近来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现当在小鼠体内调节p53蛋白表达时,能够促进心脏内皮细胞的修复进程并进而帮助血管重建避免由心脏病引起的心血管损伤。

这一研究结果已经被发表在Nature上。在研究中,科学家诱导小鼠心脏病发作,随后研究其心脏组织处的纤维母细胞的变化情况。结果发现,小鼠心脏病后,在小鼠受损位置有三分之一的纤维母细胞表现出内皮细胞的特异性标记分子。这表明在这一过程中纤维母细胞分化为内皮细胞以帮助受损血管的修复。随后,研究人员敲除了p53基因,并发现纤维母细胞的特化程度锐减了50%左右。而当研究人员刺激p53基因的表达时,纤维母细胞分化为内皮细胞的比例由正常情况下的30%增加到了60%。(生物谷Bioon.com)

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