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马兜铃酸致癌作用研究进展

  1. 上泌尿道癌
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  3. 肾功能衰竭
  4. 肾癌
  5. 马兜铃酸

来源:本站原创 2017-10-24 23:20

2017年10月24日/生物谷BIOON/---马兜铃酸(Aristolochic Acid,AA)是在从马兜铃物种的草药中提取出的活性成分,可用于治疗支气管炎、鼻窦炎、扁桃体炎、肾盂、肾炎、前列腺炎等感染性疾病以及疖病、痤疮等病症,多与抗生素等配合使用以加速痊愈。但是,AA对动物和人体都具有一定的遗传毒性和致癌作用,会导致大鼠的肾肿瘤和人的上尿路肿瘤。近期有不少研究指出马兜铃酸具有致癌性,基于此
2017年10月24日/生物谷BIOON/---马兜铃酸(Aristolochic Acid,AA)是在从马兜铃物种的草药中提取出的活性成分,可用于治疗支气管炎、鼻窦炎、扁桃体炎、肾盂、肾炎、前列腺炎等感染性疾病以及疖病、痤疮等病症,多与抗生素等配合使用以加速痊愈。但是,AA对动物和人体都具有一定的遗传毒性和致癌作用,会导致大鼠的肾肿瘤和人的上尿路肿瘤。近期有不少研究指出马兜铃酸具有致癌性,基于此,小编进行一番梳理,以飨读者。另外,针对有的读者一看到中药马兜铃含有致癌性的马兜铃酸,就把中药贬得一无是处的做法是不可取的。这是因为西药也有不少药物也有很强的毒副作用,甚至具有致癌性。因此,请大家理性对待。

1.Science子刊:突破!科学家发现含马兜铃酸的中草药或和亚洲人群肝癌发生直接相关
doi:10.1126/scitranslmed.aan6446

图片来源: A.W.T. Ng et al., Science Translational Medicine (2017)。

近日,一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中,来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的研究人员通过研究阐明了中国传统草药与亚洲人群肝癌发生之间的关联。研究结果提示我们应该采取有力的措施预防人们在日常生活中对马兜铃酸(aristolochic acids)的摄入,马兜铃酸来自马兜铃属家族木质藤本植物中,研究人员在一些传统中药中发现了马兜铃酸,这些药物常常在女性分娩过程中使用,用来抑制寄生虫感染并且促进女性机体恢复。

文章中,研究人员对台湾医院中保存的98份肝癌样本进行检测,结果发现78%的样本中都含有特殊的突变模式,这些突变提示患者很容易因接触马兜铃酸而诱发癌症。由于马兜铃酸会诱发一种既定的突变特征,此外研究人员还对来自中国的89份样本进行检测发现,47%的肝癌样本都表现出了和传统中药组分的关联性。

研究者表示,在越南26份样本中有5份具有相关性(19%),而东南亚国家中的9份样本中有5份都发现了这种相关性(56%)。这种与传统中药的相关性在北美人群中却并不常见(209份肝癌样本,仅有5%),而对欧洲230份样本的研究中研究者发现仅有1.7%的样本与传统中药相关。

2.Mutagenesis:miRNA可区分马兜铃酸的致癌性和致突变性
doi:10.1093/mutage/geu027


在一项新的研究中,为研究马兜铃酸(Aristolochic Acid,AA)的作用机制,来自美国FDA与大连医科大学的研究团队携手对不同剂量AA处理的转基因大蓝鼠的microRNA(miRNA)表达谱进行了深入研究,研究成果发表在8月刊的Mutagenesis上。

研究人员分别使用0.1,1,和10 mg/kg浓度AA处理转基因大蓝鼠12周,该方案会导致实验对象罹患肾肿瘤,以及引起肾和肝脏的突变。接着采用微阵列分析相应的miRNA表达谱变化(miRNA芯片项目由联川生物承担完成)。芯片全局miRNA表达谱分析发现,10 mg/kg AA组大鼠肾脏中有19个miRNA发生显着失调,这其中大部分差别表达miRNA与癌变相关。只有一个miRNA,miR-34a(肿瘤抑制子),在肝中差异表达。研究人员进一步对2个肾脏中应答最突出的miRNA(致癌miRNA-miR-21和miR-34a)在大鼠暴露于0,0.1,1.0和10 mg/kg AA时,它们在肾,肝,和睾丸中的表达水平进行了检测。结果发现,AA处理后,miR-21只在肾脏中上调,而miR-34a在肾脏和肝脏中都呈剂量依赖性上调,miR-21和miR-34a在睾丸中的表达水平不变。分析发现AA处理大鼠睾丸中的cII突变呈阴性。

此项研究表明,AA处理的大鼠,会显著改变肾脏中与癌症相关miRNA的表达谱,以及肾脏和肝脏中与突变相关miRNA的表达谱。实验表明,显著失调的肿瘤抑制子,miR-34a和致癌子,miR-21,可作为生物标志物,将AA的致癌性从其致突变性中区分出来。

3.Sci Transl Med:新证据证明马兜铃酸致癌
doi:10.1126/scitranslmed.3006086


很多人借助草药补充剂来改善健康状况。在东亚地区,人们坚信传统医学的疗效,未经加工的草药和现代药品被一起陈列在药房中。但是两项新研究指出,在某些补充剂中发现的一种成分可能会致癌。

新加坡国立癌症中心兼新加坡国立大学(NUS)癌症研究员Bin Tean Teh是其中一项新研究的通讯作者,研究结果被发表在近期的《科学—转化医学》中。尽管一些研究已经发现了马兜铃属植物和上尿路癌或肾病之间的联系,但它们仅找出了发病机制和某个基因的突变有关。Teh说:“我认为问题远不止这些。”长久以来,Teh一直被一个事实困扰:台湾大量使用包含马兜铃属植物的补充剂,同时也是世界上已知的上尿路癌发病率最高的地区。

为了得到真相,Teh和他的同事对台湾已服用含马兜铃酸补充剂且患上尿路癌的病人的组织进行测序。通过以前的研究,科学家已经得知例如香烟这样的致癌物会在一个人的基因组上留下基因指纹。研究人员使用最新的基因测序手段分别检查癌变的肾组织和附近健康的组织。在恶性组织内,他们发现有1500个发生突变的基因——这一水平高于因吸烟罹患肺癌或因高强度暴露在紫外线辐射下罹患皮肤癌的人群。Teh说,人们总认为是某一个基因受到了马兜铃酸的影响,而我们发现上千个基因都发生了突变。

美国约翰斯·霍普金斯大学与纽约州立大学石溪分校等机构研究人员在另一项研究中报告说,他们对接触过马兜铃酸的上尿路癌症患者以及没有接触这种毒物的患者进行了全外显子组测序。结果发现,马兜铃酸接触组每名患者平均发生753个基因突变,而非马兜铃酸接触组每名患者只有91个基因突变。研究表明,马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线。

4.Sci Transl Med:全基因组测序技术揭示马兜铃酸引发的上泌尿道癌症的遗传突变特性
doi:10.1126/scitranslmed.3006200

两项7日发表在美国《科学-转化医学》杂志上的研究称,马兜铃酸会导致人体发生大量基因突变,从而引发癌症,其致癌性强于烟草和紫外线。

马兜铃酸天然存在于马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲等马兜铃科植物中。20多年前,含有这类成分的中草药减肥药被发现会导致肾损害,后来人们又发现它还增加罹患尿路癌症的风险。约10年前,世界卫生组织下属的国际癌症研究中心将马兜铃酸列为一类致癌物。

美国约翰斯·霍普金斯大学与纽约州立大学石溪分校等机构研究人员在一项研究中报告说,他们对接触过马兜铃酸的19名上尿路癌症患者以及没有接触这种毒物的另7名患者进行了全外显子组测序。结果发现,马兜铃酸接触组每名患者平均发生753个基因突变,而非马兜铃酸接触组每名患者只有91个基因突变。研究表明,马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线。

另一项研究由来自新加坡、美国与中国台湾等多个医学机构的研究人员合作完成。他们利用全基因组和外显子组测序技术证实,接触马兜铃酸可能会引起过去被认为由其他致癌因素导致的癌症。例如,一种过去被认为是由吸烟引起的上尿路癌症和一种过去被归因于某种慢性肝炎感染所致的肝癌,可能均与马兜铃酸有关。研究人员表示,这是首次证实马兜铃酸与肝癌之间的相关性。

5.PNAS:马兜铃酸可致肾功能衰竭和癌症发生
doi:10.1073/pnas.1119920109

马兜铃酸(Aristolochia acid,AA)是救治病人的中草药中的一种组分,目前研究者发现,这种马兜铃酸因为其毒性可以引起个体肾功能衰竭以及上泌尿道癌症。研究者的相关研究成果刊登在了近日的国际杂志PNAS上。美国人类健康服务中心的人员发现马兜铃酸是一种强力的肾毒素以及致癌原。近日,研究者Grollman及同事证实AA在巴尔干半岛等国是一种本土肾病的致病因子,而且相关研究也会刊登在杂志Kidney International上。

研究者Grollman表示,我们这项研究的亮点之处在于揭示了一种长期影响个体健康被忽略的疾病,在台湾地区以及中国大陆和世界上其它国家和地区,长期使用马兜铃属的药物来进行长期的药物治疗必然会对患者的健康带来严重的威胁。在台湾地区的一项调查中显示,20万随机调查的人群中有1/3的人都在服用马兜铃属植物的药物。研究者又调查了比利时,发现因服用AA引起的癌症风险正在逐年增加。

研究者从癌症患者中提取DNA进行检测,测定AA代谢产物和DNA之间的结合作用,通过研究其配合作用,即AA和DNA之间的作用,研究者发现,这将会促使基因组DNA的性质改变,而DNA的改变过程在癌症的发展过程中至关重要。

研究者Grollman解释道,他们的分子流行病学研究清楚地阐述了肾皮质中存在的AA-DNA的作用,以及肿瘤组织的特异性突变。他最后强调,我们必须为公众健康建立一个基金,用以制定相关策略来消除因为马兜铃酸所引起的肾脏病变以及癌症的发生。

6.Toxicol Sci.:马兜铃酸肾毒性机制研究获进展
doi:10.1093/toxsci/kfr138


马兜铃酸(AA)是马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy, AAN) 和巴尔干地方性肾病(Balkan endemic nephropathy, BEN)的致病原因,已经引起了国际上的高度重视。氧化和还原是AAI(AA的主要毒性成分)在不同物种体内快速清除必不可少的代谢过程。然而,哪些酶参与AAI体内的氧化、还原代谢以及此代谢过程在AAI肾毒性中的作用尚不明确。

中科院上海药物研究所安评中心前期的研究工作表明,肝脏CYP1A参与AAI的氧化代谢,此代谢过程使小鼠血液及肾脏中AAI的含量降低继而减轻AAI所致的肾毒性。该研究结果已在Kidney Int(2008,73:1231-1239)杂志上发表。

肾脏不仅是还原代谢AAI能力最强的器官,也是AAI毒性的靶器官。因此,该中心在前期研究工作的基础上,进一步探索了哪种酶参与肾脏AAI的还原代谢以及此代谢过程对AAI肾毒性的影响。结果显示,NAD(P)H:醌氧化还原酶(NQO1)在肾脏具有较高的活性,且分布位置与AAI所致肾脏病变的部位一致。NQO1的抑制剂双香豆素、苯茚二酮均可抑制AAI在肾脏内的还原代谢,延缓AAI的血浆清除。虽然抑制剂处理后,小鼠血液和肾脏中AAI的含量明显升高,但其所致肾毒性却显著降低,表明NQO1参与AAI在肾脏内的还原代谢,且这一还原代谢过程可能是AAI诱发肾脏毒性的主要原因。

7.Kidney International:马兜铃酸诱发肾脏毒性机制新发现
doi:10.1038/ki.2008.103

马兜铃酸(AA)是马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy, AAN)的致病原因,最新研究显示它也可能是巴尔干地方性肾病(Balkan endemic nephropathy, BEN)的致病原因,已经引起了国际上的高度重视,但其导致肾毒性的机理并不清楚。我国科研人员经过五年的努力,应用世界上少有的肝脏P450还原酶基因特异性敲除小鼠模型,将毒理学、药代动力学、分子生物学等多学科相结合,深入系统的研究了马兜铃酸导致肾脏毒性的机理,首次发现了肝脏P450酶在AA肾毒性中起了重要的解毒作用,其中CYP1A2亚型参与了AA的体内清除过程。并首次建立了AA急性肾损伤小鼠模型。这些结果将对于肾脏毒性的预防尤其是巴尔干地方性肾病的预防和进一步深入研究打下了良好的基础。

《国际肾脏期刊》杂志主编特别邀请了权威专家撰写专题评论,同期刊登并给予了高度评价。评论称:了解参与马兜铃酸的活化或解毒的酶对于评价马兜铃酸的易感性是非常重要的,与对于活化马兜铃酸的酶的体外研究相比,这次研究成功应用肝脏P450还原酶特异性敲除小鼠模型首次阐明了肝脏P450酶参与马兜铃酸代谢解毒,并同时进行了体外验证。虽然体内参与马兜铃酸活化或代谢的单个酶对其肾毒性和致癌性的影响仍有待解决,但研究明确地回答了一个问题,即肝脏P450酶参与马兜铃酸代谢解毒从而降低了马兜铃酸所致的小鼠肾毒性。因此,需要进一步评价人体内参与马兜铃酸代谢的酶的个体差异及遗传多态性,这将有利于解释个体对马兜铃酸的敏感性及预测马兜铃酸肾病及巴尔干地方性肾病病人的肿瘤发生风险。

8.Nat Commun:马兜铃酸与肾癌患病风险相关
doi:10.1038/ncomms6135


近期的研究表明,对欧洲患者大规模的DNA及RNA测序揭示,肾癌的发生率与接触马兜铃酸有关。国际癌症基因组肾癌联盟(CAGEKID)揭示了癌症与接触马兜铃酸(存在于草药中的一种成分)的重要关联。该研究由Scelo等于10月29日发表在Nature Communications上,这一发现对于公共健康有重要的意义。

研究者对来自捷克,罗马尼亚,俄罗斯及英国的100位肾癌患者的正常细胞和肿瘤细胞进行了DNA及RNA测序。研究结果证实,这类癌症与某些特定基因的改变有关,并指出了特异的生物学途径及受突变影响的基因。

研究者发现在罗马尼亚的大部分患者中,高频率的基因变化与接触马兜铃酸有关,尽管对于这些患者如何接触到马兜铃酸尚不明确。但研究发现,肾癌的致病因素因人群的不同而异,证实了马兜铃酸是致癌物质。

该项研究由麦吉尔大学牵头,并完成了其中的DNA数据分析。该研究的通讯作者麦吉尔大学的Mark Lathrop教授表示, “研究共纳入了14名罗马尼亚患者,在12名患者中发现了特异性突变。在随后的研究中,我们将对来自罗马尼亚及巴尔干半岛其它地区的更多患者进行样本的分析。现在我们正在进行接触马兜铃酸程度的评估。”(生物谷 Bioon.com)

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