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Genome Res:P53或依然稳坐控制癌症发展的基因信号网络的“头把交椅”

来源:本站原创 2017-10-14 18:16

2017年10月12日 讯 /生物谷BIOON/ --在癌症发展的过程中有两种重要的基因类型:癌基因和肿瘤抑制基因,当癌基因获得功能(比如通过突变),其就会促进癌症发生,而关闭其功能的特殊药物常常能够用于多种类型癌症的治疗,从另一方面来讲,肿瘤抑制基因能够有效抵御肿瘤,但当其失去功能时,癌症就会继续发展。

图片来源:University of Colorado Cancer Center

最重要的肿瘤抑制子就是p53蛋白,编码p53的蛋白质会在40%的癌症类型中发生突变,而剩下的癌症类型则会频繁寻找其它方式来促进p53功能失活;来自科罗拉多大学癌症研究中心的科学家Matthew Galbraith博士表示,p53基因的失活或关闭p53蛋白的功能都是肿瘤发生的关键,人们通常会采用药物不断关闭p53的表达,但到目前为止效果并不明显。

相关研究结果刊登于国际杂志Genome Research上。研究人员在文中提出了一个重要问题,即是否有另外一种基因或p53所依赖的“二把手”能够发挥肿瘤抑制的功能呢?如果是这样的话,那么尽管突变诱发p53功能的丧失,我们仍然能够通过激活“二把手”来恢复对肿瘤的抑制功能。

问题在于,p53并不能独立工作,其是一种特殊的转录因子,类似于总开关一样激活其它基因的表达,研究者Zdenek Andrysik将其描述为有点像联邦紧急事务管理署(Federal Emergency Management Agency, FEMA)一样,其会协调多方的努力,p53能对多种类型的细胞事件产生反应,比如DNA损伤、营养缺乏和病毒感染等。p53在修复损伤的同时还能激活终止细胞增殖的基因的表达,如果这种损伤超过修复能力时,p53就会发起细胞死亡过程,这项研究中研究人员试图通过研究阐明哪个基因能在p53的命令下成为关键的肿瘤抑制子。

在寻找可靠“二把手”的过程中,研究人员首先鉴别出了p53能够激活的所有基因,如果其它基因对于p53功能非常必要的话,其就会在研究者的列表中找到,通过在三种不同的肿瘤类型中结合四种全基因组技术,研究者深入研究了p53所调节的多层次基因网络,那么清单上的哪个或哪些基因能够促进p53所引发的抗细胞增殖功能呢?研究者Anna Guarnieri表示,随着p53功能被开启,如果有一种基因能够产生抗癌效应的话,这种基因发生关闭的细胞或许就会保持增殖状态。

尽管研究者对多种癌症类型中p53调节的300多个基因进行了功能沉默操作,但他们并没有发现必要的“二把手”基因,随后通过对4000多份患者机体中的肿瘤样本进行分析后研究者证实了他们的研究发现。如果存在一种基因对于p53的肿瘤抑制功能非常重要的话,那么研究者就能在这些样本中发现某个基因的频繁突变,比如p53,研究者最初发现,p53基因网络中并没有基因能够像p53一样频繁突变。

相比能够拯救整个城市的“救援工人”而言,p53能够激活一个功能强大的、促进肿瘤抑制的基因团队的表达;然而负面结果并不总是负面效应,这或许会促进很多研究人员将目光重新聚焦于p53的研究上,如今p53依然是癌症疗法的潜在靶点,本文研究表明,我们需要激活p53本身,而不是其下游基因的表达。

人们总是在关注抵御癌症的特效疗法,却很少关注与癌症相关的p53,目前研究者面对的问题就是如何使用最好的方法“驾驭”p53,后期研究人员还将对其进行更为深入的研究和探索。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Zdenek Andrysik, Matthew D. Galbraith, Anna L. Guarnieri, et al. Identification of a core TP53 transcriptional program with highly distributed tumor suppressive activity. Genome Research (2017). DOI: 10.1101/gr.220533.117

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