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诺贝尔生理学或医学奖风向标:雷帕霉素重磅级研究进展!

来源:本站原创 2017-09-20 09:20

2017年9月6日,被誉为“诺贝尔生理学或医学奖风向标”的拉斯克奖公布获奖名单。今年该奖项分别授予在雷帕霉素靶蛋白TOR激酶信号通路、人乳头状瘤病毒HPV疫苗研发以及为妇女提供基础健康和生殖保健服务领域做出卓越贡献的科学家或机构。2017年的拉斯克奖基础医学研究奖项授予瑞士巴塞尔大学的迈克尔-哈尔,理由是他发现了营养活化TOR蛋白以及其在细胞生长代谢调控中的重要作用,TOR蛋白的作用被破坏会导致糖尿病、癌症等许多疾病发生,并与其他一系列与年龄有关的疾病也有关联。

首先,小编对近年来和雷帕霉素相关的研究进行了整理,分享给大家,与大家一起学习!

【1】PNAS:抗真菌感染新策略:首次发现雷帕霉素靶蛋白TOR感知磷酸

doi:10.1073/pnas.1617799114

雷帕霉素靶蛋白TOR(Target of Rapamycin),是一种从酵母到哺乳动物高度保守的蛋白激酶。TOR是细胞感应外界营养水平进而调节生长和衰老的中心调控子。TOR被发现可以调控核糖体发生、翻译起始、代谢、应激反应、自噬等等信号通路。从酵母中的TOR到哺乳动物中的mTOR,之前的研究大都集中于氨基酸和葡萄糖对TOR活性的调控作用。

5月31日,来自哈佛医学院 Julia R. K hler教授课题组在PNAS杂志在线发表了一篇为“Phosphate is the third nutrient monitored by TOR in Candida albicans and provides a target for fungal-specific indirect TOR inhibition”的非常有意思的重要研究,首次证实磷酸是TOR信号通路调控的第三种营养物质。该研究表明,除氨基酸和葡萄糖之外,细胞还可以通过磷酸转运蛋白感知磷酸浓度来调控TOR蛋白激酶的活性,以此来调控白念珠菌的细胞生长和形态发生,从而适应宿主环境的变化得以存活。此外,该研究还发现了一个新的抗真菌感染的药物靶点(Pho84),并且鉴定到了针对该靶点基因的两种特异性小分子化合物,将这两种小分子化合物与临床使用的抗真菌感染药物联合使用,可以极大的增强杀菌的协同作用。该论文第一作者为哈佛医学院/波士顿儿童医院博后,刘宁宁博士。

【2】Aging Cell:新发现!“神药”雷帕霉素或能帮助抗衰老

DOI:10.1111/acel.12587

最近,一项刊登在国际杂志Aging Cell上的研究报告中,来自俄勒冈州立大学的研究人员通过研究发现雷帕霉素拥有不寻常的特性,其或许能够帮助治疗机体的神经性损伤,比如阿尔兹海默病,相关研究或许能够帮助研究人员理解雷帕霉素的作用机制。

研究者Viviana Perez教授表示,本文研究或许能为我们提供一种治疗神经性疾病的新型治疗方法,目前研究人员已经鉴别出了雷帕霉素的两种作用机制,其中一种我们已经知道,另外一种新发现的机制或许能够帮助有效预防机体的神经性损伤和某些相关的疾病。雷帕霉素的价值和细胞衰老直接相关,细胞衰老是细胞变老停止繁殖的一种状态,当细胞衰老时其就会开始分泌损伤性的物质,最终导致炎症发生,而雷帕霉素能够阻断上述过程。

损伤化合物的分泌能够创造一种毒性环境,这种毒性环境称之为衰老相关的分泌表型(senescence associated secretory phenotype,SASP),有研究者认为着这或许会干扰细胞的微环境并且改变临近细胞功能的正常发挥,从而中和其组织结构和功能。

【3】Nature Communications:雷帕霉素可能用于治疗脑型疟疾

doi:10.1038/ncomms7050

哈佛大学公共卫生学院的研究人员近期发现已被批准用于治疗其他疾病的药物也许也可以用来治疗脑型疟疾。这是因为他们新发现了在脑型疟感染的早期阶段食物摄入与疾病发展结果之间的关系,并在这个联系中确定了两种可以作为药物治疗新靶标的分子途径。

本文第一作者,遗传学和复杂疾病副教授詹姆斯·米切尔(James Mitchell)表示,长期以来我们都知道营养会影响感染性疾病的发展过程,但我们意外的发现在疟疾模型小鼠中缓慢的减少食物的摄入量竟然能迅速改善疟疾感染小鼠的发病结果,然而这项工作的真正意义是识别了意想不到的脑型疟疾发展的分子途径,从而让我们可以用现有的药物对其进行靶向治疗。

这项研究结果发表在2015年1月30日的Nature Communications上。

【4】Gut:雷帕霉素老药新用 或可抑制胰腺癌的发展

doi:10.1136/gutjnl-2013-306202

近日,刊登在国际杂志Gut上的一篇研究论文中,来自英国格拉斯格大学等处的研究人员通过研究发现了一种老药可以新用,即这种老药可以抑制某种胰腺癌的发展并且阻断其扩散。

文章中研究人员用这种老药(雷帕霉素)来治疗患胰腺癌的小鼠,此前临床试验中,当研究者给所有患者服用雷帕霉素时,并没有发现其可以有效抑制胰腺癌的发展,而在这项研究中,研究人员表示,雷帕霉素可以有效治疗因PTEN基因错误而引发的胰腺癌。当给予因PTEN突变而发生胰腺癌的小鼠雷帕霉素之后后,研究者发现雷帕霉素可以有效阻断癌细胞的扩散和发展,在某些小鼠机体中,雷帕霉素甚至可以促进肿瘤死亡。

雷帕霉素可以阻断一种名为哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的蛋白质,mTOR可以控制细胞的生长;研究人员表示,因PTEN突变而产生的胰腺肿瘤或许依赖于mTOR而生长;在对人类机体胰腺肿瘤分析后,研究人员发现5个人中就有1人携带有错误的PTEN基因,而依赖于雷帕霉素的疗法或许会给这些风险个体带来福利。

【5】JBC:雷帕霉素可预防糖尿病相关心脏并发症

doi:10.1074/jbc.M113.521062

根据弗吉尼亚联邦大学一项新的研究证实:使用低剂量以提高器官移植患者生存的药物,可以改善糖尿病动物模型代谢和心脏功能障碍。

由于2型糖尿病患者的数量大量增多,预计在未来20年会增加一倍,研究人员正在努力分析糖尿病和心脏疾病之间的关系,以确定新的药物靶点的分子。糖尿病与心脏发作有关,空腹血糖升高患者心脏发作之后死亡风险增加三倍。

公布在Journal of Biological Chemistry杂志上这项研究中,研究人员报告说,用于提高器官移植患者生存的抗生素雷帕霉素,可以预防动物模型2型糖尿病相关的心脏并发症。

【6】Science:从小鼠到人类:雷帕霉素潜在的抗衰老功能

DOI:10.1126/science.342.6160.789

五年前,雷帕霉素(rapamycin)只是一种冷门的外来药物。它是从一种生存在拉帕努伊岛(Rapa Nui,又名复活节岛(Easter Island))上的细菌中分离出来的,曾经被用来抑制器官移植受者的免疫系统功能,并用于治疗一些肿瘤。现如今,雷帕霉素备受关注:研究者们就它能否抵抗衰老展开了激烈的辩论。

2009年,一项小鼠试验研究发现:雷帕霉素延长了小鼠的寿命,因此可能延缓了衰老过程;但是今年年初的另一项研究却对这种抗衰老效果轻描淡写。本周在线发表于《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项新分析支持了最初的研究发现;研究者们正在对雷帕霉素进行一场小型的临床试验,这可能会首次提示我们:雷帕霉素是否能够延缓人类的衰老进程。

2009年的一项研究让雷帕霉素成为了新闻的焦点,这项研究的科学家团队包括安阿伯市密歇根大学(University of Michigan)的生物老年病学家Richard Miller及缅因州巴尔港杰克逊实验室(Jackson Laboratory)的遗传学家David Harrison在内;他们报道指出,雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%到14%。这是研究者们首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期(Science,18 December 2009,p.1600)。去年,Miller、Harrison等人在后续的小鼠试验研究中发现,雷帕霉素能减缓肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度,而这两个表征恰恰是衰老的两大标志。今年,另一个研究团队描述了雷帕霉素对年老小鼠心脏功能的改善效果。

【7】Blood:科学发现雷帕霉素治疗血液疾病的潜在新用途

doi:10.1182/blood-2013-12-546218

科学家们努力使基因治疗成为现实,目前已经解决了一个主要障碍:如何绕过一个造血干细胞的天然防御能力,有效地将抗病基因导入细胞的基因组中。在一项由斯克里普斯研究所(TSRI)副教授Bruce Torbett领导的新研究中,药物雷帕霉素(这是常用来减缓肿瘤生长,防止器官排斥)能输送治疗剂量的基因进入血干细胞,同时保持干细胞的功能。

这些发现发表在Blood杂志上,DNA中的突变导致异常细胞功能可能会引起血细胞疾病如白血病和镰状细胞贫血症。病毒通过将自己的遗传物质进入人体细胞感染人体,在基因治疗中,然而,科学家们已经开发出新的病毒载体能携带治疗基因进入细胞,而不会造成病毒病。Torbett和其他科学家已经证明,艾滋病病毒载体可以递送基因到造血干细胞

【8】Nature:免疫抑制药物雷帕霉素有望延缓神经退化性疾病发作

doi:10.1038/nature11508

用来阻止移植物排斥的药物雷帕霉素(rapamycin)可能能够延缓诸如阿尔茨海默病和帕金森病之类的神经退化性疾病的发作。这是刊登在Nature期刊上的一项研究的主要结论。这项研究是由来自西班牙贝尔维治生物医学研究院和意大利的里雅斯特大学国际高等研究学院的研究人员共同完成的。

5年前,贝尔维治生物医学研究院神经病理学小组负责人Isidro Ferrer博士和来自的里雅斯特大学国际高等研究学院的研究人员开始合作开展研究。当时他们观察到帕金森病人缺乏UCHL1蛋白,不过在那时,他们不知道导致这种缺乏的机制是什么。为此,他们重点研究多巴胺能神经元如何参与帕金森病产生。

最为常见的假设是DNA序列片段通过mRNA分子编码一种蛋白。与这种假设相反的是,研究人员发现它反向发生作用。他们发现这种蛋白与它的镜像蛋白(mirror protein)存在平衡:这两种蛋白具有相反的构象,而且它们彼此是相互控制着的。如果镜像蛋白位于细胞核中,那么它不与这种蛋白相互租用,但是如果它在细胞质中,那么它们彼此之间发生相互作用。

【9】Cell Stem Cell:揭示雷帕霉素可阻止癌症病人放疗所产生的有害副作用

doi:10.1016/j.stem.2012.06.007

放射治疗是用于治疗癌症最普遍的一种疗法,但是这种疗法常常会对正常组织带来损伤,而且容易导致患者的虚弱表现。近日,刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的研究表明,一种称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的系列药物(mTOR)抑制子可以通过保护用于修复组织的正常干细胞,来阻止小鼠由于辐射诱发所致的组织损伤。

研究者Silvio表示,我们的研究发现为开发新的预防疗法带来了帮助,进行发射治疗的癌症病人经常会发生严重的疼痛状况,称为粘膜炎,就是口腔的软组织肿胀,这就使得病人不能进食,他们不得不用阿片样药物来镇痛。放射疗法也会通过减少用于修复损伤组织的干细胞来使患者机体更加虚弱。

这项研究中,研究者发现mTOR抑制剂-雷帕霉素可以保护正常个体的口腔上皮干细胞避免由于放疗所引发的死亡以及DNA损伤,可以明显延长正常干细胞的存活时间。雷帕霉素可以通过阻止有害分子-活性氧的积累来施展这种保护效应。研究表明,在放疗期间接受雷帕霉素的小鼠明显不会产生粘膜炎。

【10】Science:美国科学家破解雷帕霉素双重性质之谜

doi:10.1126/science.1215135

宾夕法尼亚大学的科学家们研究破解了雷帕霉素双重性质之谜。 相关研究结果发表在Science杂志上。

早在2009年,人们发现雷帕霉素可延长雌性小鼠的寿命约15%及雄性小鼠的寿命10%。 但是,该药也在啮齿类动物中引起了许多代谢问题,如葡萄糖耐受不良及胰岛素抵抗。 现在,研究人员终于厘清了该药的有益的作用——即会延长某些生物的寿命——和该药负面的代谢效应。

Dudley Lamming及其同事们用转基因小鼠做实验发现,雷帕霉素不但抑制了一种叫做mTORC1的蛋白激酶以产生其延长生命的效应,而且它还破坏了一个叫做mTORC2的相关的复合物。(生物谷Bioon.com)

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