打开APP

双功能小分子调节 microRNA 的生物合成

  1. microRNA

来源:X-MOL 2017-08-19 21:33

MicroRNA 是一类长度约为 22 个核苷酸的非编码小分子 RNA。它们可以通过与靶标 mRNA 互补配对抑制其翻译或诱导降解,从而在转录水平上对基因表达进行调控。MicroRNA 参与到动物体发育,细胞增殖、凋亡和分化等多种过程,在生命活动中扮演着非常重要的角色。许多疾病与 microRNA 的表达紊乱有关,因此 microRNA 被视为治疗疾病的一种新型靶标分子。目前,调节 microRN
MicroRNA 是一类长度约为 22 个核苷酸的非编码小分子 RNA。它们可以通过与靶标 mRNA 互补配对抑制其翻译或诱导降解,从而在转录水平上对基因表达进行调控。MicroRNA 参与到动物体发育,细胞增殖、凋亡和分化等多种过程,在生命活动中扮演着非常重要的角色。许多疾病与 microRNA 的表达紊乱有关,因此 microRNA 被视为治疗疾病的一种新型靶标分子。

目前,调节 microRNA 的方法主要是使用经化学修饰的反义 RNA。通过形成互补配对,反义 RNA 可对 microRNA 的功能进行抑制,然而由于其相对较差的细胞膜穿透能力和细胞毒性等缺点,该方法在实际应用中受到了很大的限制。于是人们尝试用小分子去抑制 microRNA 的生物合成过程,以期实现对其表达水平的调节。MicroRNA 的生物合成是涉及多个步骤的复杂过程,其中包括限制性内切酶 Dicer 对 microRNA 前体(pre-miRNA)的剪切(Figure 1)。如果小分子可识别 pre-miRNA 而对其与 Dicer 间的相互作用进行干扰,将有望用作 microRNA 抑制剂。然而小分子通常很难有效扰乱生物大分子之间较强的相互作用,这使小分子 microRNA 抑制剂的研发非常困难。


Figure 1. Schematic illustration of the new approach to regulate miRNA biogenesis by using bifunctional small molecule that target pre-miRNA.

美国新墨西哥大学 Fu-Sen Liang 博士研究组近期设计了一种利用小分子抑制 microRNA 生物合成的新策略。通过将可结合 pre-miRNA 的小分子与具有抑制核酸酶活性的功能基团进行连接,利用小分子对 pre-miRNA 的识别结合能力,他们可将核酸酶抑制剂准确投送至 Dicer 的活性位点,从而抑制其剪切 pre-miRNA 的能力,达到降低 microRNA 表达水平的目的(Figure 1)。基于此设计,他们将可识别致癌性 miRNA-21 前体的小分子与一种核酸酶抑制剂进行连接,构建了一系列的双功能分子。其中部分分子在体外与细胞水平证明可对 miRNA-21 的生物合成进行有效抑制(Figure 2),从而证实了这一策略的可行性。得益于该策略的模块化设计,他们只要简单更换 RNA 识别单元为可结合其他 pre-miRNA 的小分子,即可创造出抑制相应 microRNA 的双功能分子。这将为探索 microRNA 功能以及相关疾病治疗提供更多的小分子工具。该研究成果近期刊发于 Journal of the American Chemical Society 上。(生物谷 Bioon.com)


Figure 2. (a) RT-qPCR analysis of mature miR-21 expression levels. (b) Representative image of Western blotting analysis of PDCD4 levels in pre-miR-21 expressing HEK293T cells with or without 7A treatment. (c) Densitometric quantitative analysis of PDCD4 levels from three independent assays as in (b). The error bars represent the standard error of mean (N = 3).

原文出处:

Hao Yan et al.Regulating miRNA-21 Biogenesis By Bifunctional Small Molecules,J. Am. Chem. Soc.(2017).DOI: 10.1021/jacs.7b00610

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->