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生命科学学院郑晓峰实验室在 Nature Communications 发表论文报道结直肠癌干细胞自我更新的新机制

来源:北京大学新闻网 2017-06-12 13:21

2017 年 5 月 18 日,生命科学学院郑晓峰研究组在 Nature Communications 杂志上发表题为“Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation”的文章,该项研究首次发现腺苷酸激酶 hCINAP 能通过提高细胞的糖酵解水平来促进结直肠癌干细胞的干性维持和迁移能力。

正常体细胞在氧气充足的情况下主要以线粒体呼吸 - 氧化磷酸化途径提供能量,而肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下,也主要以糖酵解提供 ATP,并伴随大量的中间代谢产物和乳酸的产生,为癌细胞快速增殖提供了物质基础,这种代谢特点被称为 Warburg 效应(或有氧糖酵解)。Warburg 效应暗示肿瘤的发生发展和细胞代谢失调息息相关。与肿瘤细胞代谢特点类似,快速增殖的干细胞也主要依靠有氧糖酵解来提供能量和大分子生物合成的中间代谢产物。肿瘤干细胞的代谢偏好性因肿瘤类型而异,胰腺癌、胶质母细胞瘤和白血病中的肿瘤干细胞依赖氧化磷酸化提供能量,而乳腺癌和鼻咽癌则依赖于糖酵解。然而结直肠癌干细胞偏好的代谢方式尚未被报道。


腺苷酸激酶 hCINAP 促进结直肠癌干细胞中的 Warburg 效应

该项研究发现,腺苷酸激酶 hCINAP 在结直肠癌中有明显高表达,而且 hCINAP 的高表达和结直肠癌细胞的代谢失调相关。腺苷酸激酶 hCINAP 可以通过增强 LDHA 的磷酸化和活性来促进结直肠癌干细胞的有氧糖酵解,进而促进表皮间充质转换、迁移、侵袭、重新成瘤、自我更新以及对化疗药物的不敏感性。hCINAP 的敲低能抑制细胞有氧糖酵解,促进线粒体呼吸和活性氧的产生,进而促进结直肠癌干细胞的凋亡。在人正常结肠干细胞的类组织中,hCINAP 的敲低对细胞凋亡影响很小,而且不影响结肠干细胞的分化,这表明 hCINAP 作为药靶在结直肠癌治疗中的副作用会很小。该项研究还发现,葡萄糖水平低等代谢压力引起的细胞 ATP 水平降低会抑制 LDHA 的磷酸化并促进 hCINAP 和 LDHA 的相互作用,而在结直肠癌中,hCINAP 的异常高表达能通过促进 LDHA 磷酸化来促进糖酵解产生能量,从而提高结直肠癌干细胞对营养匮乏的抵抗性。这些结果证明 hCINAP 是一个具有促癌特性的腺苷酸激酶,结直肠癌干细胞的代谢过程被 hCINAP 严格调控。在未来的研究中,利用 hCINAP 的小分子抑制剂或单克隆抗体对杀灭结直肠癌细胞具有潜在的临床价值。

北京大学生命科学学院 2012 级博士研究生姬亚朋为该论文的第一作者,博士研究生杨传真、杨永烽以及动物中心田永路也为该项研究作出了重要贡献,张泽民教授及其博士研究生唐泽方完成了该项研究的生物信息学数据分析,肿瘤医院院长季加孚等为该项研究提供了肿瘤样本,郑晓峰教授为该论文的通讯作者。以上研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的资助。

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