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Nature:光遗传学的光终于照到肿瘤免疫治疗领域!

来源:央视新闻客户端 2017-05-22 09:50

“光照一照,你的肿瘤就缩小”听起来像是科幻,或者是某些赤脚民科的夸大其辞,但实际上,这是罗彻斯特大学的研究者们经过谨慎研究的结果,他们把一个非常新颖而有效的武器——光遗传学应用到了肿瘤免疫治疗领域,有效地缓解了实体瘤微环境的免疫抑制,肿瘤明显缩小。

众所周知,实体瘤周围有免疫抑制的微环境,导致免疫治疗效果不佳,罗彻斯特大学的研究者们用光来作为引导T细胞杀伤的媒介,在特定地方给予光刺激,可以激活免疫系统,改变肿瘤造成的微环境的免疫抑制状态。



Minsoo Kim, Ph.D,本篇文章第一作者

他们是如何把光和肿瘤联系到一起的呢?

前期研究表明,TGFβ介导的IP3蛋白的产生和Treg对细胞毒性T细胞(CTL)的杀伤功能的抑制有关,而抑制IP3蛋白浓度,能导致TCR依赖的细胞内的Ca2+浓度的降低。于是研究者们想到,使Ca2+的浓度升高,也许能降低局部的Treg对CTL的影响,进而解除微环境的免疫抑制。

那么问题来了,如何控制细胞内的Ca2+浓度?

他们一拍脑袋,想到了在神经元研究中大放异彩的光遗传学方法。

遗传学方法最早在2005年由斯坦福大学的Edward S Boyden和Karl Deisseroth教授研究出,他们使用慢病毒基因载体结合高速光开关将一种天然的海藻蛋白质ChR2(Channelrhodopsin-2)转染到神经元中,实现动作电位与突触传导的兴奋抑制性控制。

这种蛋白是具有7次跨膜结构的光敏感的阳离子通道蛋白,其特殊之处在于,受到光照后,蛋白结构改变,对阳离子通透性增加。



Channelrhodopsin

何不就用它来控制Ca2+浓度?光照后,转染了通道蛋白基因的CTL在接受光照后,Ca2+从细胞外流入细胞内,自然解除了Treg的抑制。

他们把这一设想付诸实践,在患有黑色素瘤的小鼠上验证。小鼠的耳朵上长有黑色素瘤,他们在小鼠的长瘤处绑可以放出蓝光的二极管,在小鼠体内输入基因改造过的、可以释放CatCh蛋白的细胞毒性T淋巴细胞。结果显示,实验组较对照组的肿瘤明显缩小。



绑有LED的小鼠

本次实验用到的CatCh是上述光敏感通道蛋白的一种。如果是平常的话,当T细胞表面的受体识别抗原后,要跨过重重大山才能释放Ca2+(Ca2+需要由IP3介导,从内质网中释放,而STIM1这个Ca2+的检测器当检测到内质网的储备不足时,才会从外面寻求外部Ca2+的“支援”),非常麻烦,而CatCh则越过了这重重大山,提高了细胞膜对Ca的通透性,直接寻求外部Ca2+的“支援”。

此前,光遗传学较多用于神经生物学上的研究,但这次罗彻斯特大学团队创新性地把光遗传学用于肿瘤免疫治疗,给肿瘤解除免疫抑制提供了新途径,不得不说他们的脑洞开得真大。

但是,值得注意的是,这种光引导的肿瘤免疫疗法只能照到皮肤下300?μm处,所以只适用于像黑色素瘤这种皮肤表面的肿瘤,而要使它适用于深入组织的肿瘤,则要开发出更小更便捷的无线设备。更深入的研究正亟待人们去探索。

此外,在这次试验中,用到的小鼠模型是已知的典型的Pmel-1 TCR肿瘤模型,它的T细胞能够表达的TCR和肿瘤细胞表面的抗原是一一对应的,也就是说,枪和靶都是已知的备好的,这篇文章要解决的是减小枪射到靶上面的阻力(很大程度上来自于Treg),但是真实世界中,肿瘤细胞表面的靶点多变而复杂,非常难以确认,需要经过仔细而谨慎的分析,才能够确定肿瘤细胞表面能被T细胞识别的抗原——新抗原(Neoantigens)。

参考文献:

1、Targeted calcium influx boosts cytotoxic T lymphocyte function in the tumour microenvironment

2、生物探索:Nature Neuroscience:光遗传学的十年
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