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抑制脂肪合成,非酒精性脂肪性肝炎新药2期成功

来源:药明康德 2017-04-24 10:23



今天,Gilead Sciences公司公布了一项评估GS-0976,在研乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的开放标签、概念验证性研究结果,旨在治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。这些数据来自接受了20mg剂量GS-0976治疗的10名患者,他们每天口服一次,持续12周;结果初步显示通过抑制肝脏细胞内脂肪的从头(de novo)新合成这一有效机理,该治疗方案与肝脏脂肪含量和非侵入性纤维化标志物的统计学显着改善相关联。

NASH是一种与肝脏内脂肪过度积累相关的慢性肝病,可导致炎症、退行性纤维化和肝硬化。NASH患者的中位生存期仅约为5年。Gilead正在推进多种用于治疗NASH晚期纤维化的新型在研化合物,规划或已经进行多项2期和3期阶段临床试验,评估与NASH相关的多种核心信号通路的单一药物和联合治疗方法,包括代谢紊乱、炎症和纤维化。正在开发中的化合物涉及细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂selonsertib、选择性非甾体法尼斯X受体(FXR)激动剂GS-9674,和上述ACC抑制剂GS-0976。使用selonsertib治疗NASH患者伴有桥联纤维化(F3)或肝硬化(F4)的3期试验正在进行;GS-9674和GS-0976目前正处于2期NASH研究阶段。

该临床研究使用了氘代水给药的标记合成棕榈酸酯新方法,接受GS-0976的患者在12周后,脂肪从头新合成量从基线水平有29%的中位数下降。在第12周,接受GS-0976患者的肝脏脂肪含量相对下降了43%:通过磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测量,从15.7%降至9.0%(p=0.006)。同时在第12周,通过磁共振弹性成像(MRE)评估,纤维化的无创标志物中位肝硬化从3.4kPa降低到3.1kPa(p=0.049)。此外,肝脏脂肪减少的患者体内肝脏生物化学指标、纤维化和细胞凋亡的血清标志物也有所改善,支持了GS-0976的生物学活性特征。没有患者过早停止使用该在研药物。


研究作者之一Eric J. Lawitz博士(图片来源:Texas Liver Institute)

University of Texas Health, San Antonio肝脏研究所和临床研究部教授、研究作者之一Eric J. Lawitz博士说道:“鉴定减少肝纤维化的新策略是NASH患者治疗发展的核心重点。我们知道升高的脂肪从头新合成是NASH发病机制的主要原因。这些新数据表明,通过抑制ACC减少脂肪从头新合成,可导致肝脏脂肪含量和硬化程度的显着降低,同时肝纤维化标志物也较早降低。”(生物谷 Bioon.com)
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