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Nature:精确RNA干扰疗法如何治疗神经退行性疾病?

来源:生物谷 2017-04-13 11:59


(图片摘自网络)

2017年4月14日 生物谷BIOON-/- "肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)"是一种极易恶化的神经退行性疾病,主要症状是运动神经的缺失进而导致瘫痪。诊断患有ALS的患者只有2-5年的存活时间。

几乎所有的ALS患者的大脑以及脊髓中都有RNA结合蛋白TDP-43的聚集,而编码TDP-43蛋白的基因的罕见突变则是引发ALS的原因。目前还没有有效的靶向TDP-43的治疗ALS疾病的疗法。此前一些研究表明,反义寡聚核苷酸或者RNA干扰技术是潜在的治疗ALS的方法,特别地,大鼠ALS模型试验结果表明通过抑制靶向干扰Sod1基因的表达(一种导致遗传性ALS的基因突变)能够起到治疗ALS的效果。然而,一方面由于SOD1突变引发的ALS占整个患者群体的比例仅为2%到5%;另一方面TDP43对于细胞的正常生理功能十分重要,因而无法直接进行RNA干扰,因此,寻找其他合适的针对TDP43的疗法变得十分关键。

对此,来自斯坦福大学医学院的研究者们找到了一种间接性抑制TDP-43毒性,进而缓解ALS疾病进程的方法,相关结果发表在最近一期的《Nature》杂志上。

由于此前在果蝇以及酵母中的研究结果表明ataxin-2的下调能够抑制TDP-43的活性,因此研究者们猜想这一蛋白的下调可能也会起到抑制ALS疾病发生过程中TDP-43的毒性作用。为了验证这一想法,他们构建了人源TDP-43转基因小鼠,这种小鼠能够表现出类似于人类ALS疾病的相关症状。之后,他们此基础上敲除了小鼠体内ataxin-2的基因。通过观察性的试验,作者们发现anaxin-2的缺失能够明显提高TDP-43转基因小鼠的存活率与运动能力。

之后,作者们通过RNA干扰的技术下调了U2OS细胞中的ataxin-2的表达,并通过成像的手段观察细胞中应激颗粒的形成情况。结果显示,ataxin-2的敲除能够明显延缓应激颗粒的成熟以及TDP-43向应激颗粒中的聚集。进一步,作者发现ataxin-2的水平的下调能够降低TDP-43转基因小鼠的疾病发生的严重程度。

最后,作者们利用靶向ataxin-2的反义核苷酸药物进行治疗,发现这种药物能够明显提高患病小鼠的运动能力以及存活几率。(生物谷Bioon.com)

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原始出处:Lindsay A. Becker et al.Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice. Nature(2017).doi:10.1038/nature22038

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