Immunity & Inflammation：中国医学科学院许琪等揭示脓毒症后大脑的“定时炸弹”

生命早期严重感染日益被认为持续性认知障碍的一个原因；然而，外周免疫细胞驱动和维持慢性神经炎症的机制仍知之甚少。尽管浸润的外周髓系细胞通常被认为是疾病缓解后迅速清除的短暂群体，但其长期命运和对慢性神经系统后遗症的贡献仍未明确。

2026年9月29日，中国医学科学院基础医学研究所许琪、Wei Hui共同通讯在Immunity & Inflammation在线发表题为“Acute sepsis seeds long-lived brain-resident macrophages that drive microglia-dependent chronic neuroinflammation through PTN signaling”的研究论文。该研究发现，急性脓毒症期间外周巨噬细胞浸润大脑并长期驻留至少6个月，通过PTN信号驱动小胶质细胞吞噬激活和髓鞘损伤，导致慢性神经炎症和认知障碍。急性期使用α4β1整合素抗体阻断浸润可提供长期神经保护，人脑组织验证了相似现象。

脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，构成重大全球健康负担。流行病学研究揭示，其中相当大比例的人遭受长期认知障碍，表现为陈述性记忆、工作记忆和执行功能的严重缺陷。此外，脓毒症存活显著增加发展为严重神经退行性和神经精神疾病的长期风险。临床证据表明，脓毒症幸存者面临显著升高的痴呆风险，尤其是阿尔茨海默病（AD）。

越来越多的证据表明，持续性神经炎症是脓毒症幸存者存在的核心病理表型，其强度与认知下降的严重程度强烈相关。近期研究证实，小胶质细胞的慢性激活是感染后持续性神经炎症的关键来源。持续激活的小胶质细胞从免疫监视表型转变为促炎状态，释放大量促炎细胞因子，同时异常吞噬突触和髓鞘。然而，在全身性感染缓解后很久，是什么持续驱动小胶质细胞激活—是通过固有免疫记忆自主维持，还是由持续的、尚未鉴定的外部信号驱动——仍然是该领域长期存在的谜团。

阻断外周巨噬细胞浸润可改善脓毒症诱导的认知障碍（图源自Immunity & Inflammation ）

在此，研究人员利用多微生物脓毒症小鼠模型，证明中枢神经系统（CNS）浸润巨噬细胞可建立长期驻留并持续重塑海马免疫微环境。单细胞RNA测序揭示了一个独特的MHCIIlow/Ly6C⁺巨噬细胞亚群，在脓毒症后浸润大脑并持续至少六个月。双色骨髓嵌合体实验证明这种浸润严格局限于急性炎症期，从而播种了一个长寿命的驻留群体。在机制上，这些巨噬细胞通过多效生长因子（PTN）信号通路驱动小胶质细胞吞噬激活和随后的髓鞘损伤。

重要的是，在脓毒症急性期使用靶向α4β1整合素的单克隆抗体阻断CNS巨噬细胞浸润，可显著预防慢性神经炎症和晚期认知障碍。与这些小鼠发现一致，在有严重全身性感染史的个体死后海马组织中鉴定出一个表型相似的CD74⁺/TMEM119⁻浸润巨噬细胞群体。总之，该研究重新定义了全身性感染后脑浸润巨噬细胞的命运，揭示它们并非短暂的效应器，而是延续慢性神经炎症的长寿命细胞基质。这些发现为感染后认知衰退提供了新的机制框架，并强调急性期α4β1整合素阻断作为预防长期神经系统后遗症的可行的治疗策略。

参考消息：https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-026-00054-0