Mol Cell：剪接的"校对员"，武汉大学肖锐团队发现AQR/SYF1/SYF3用动力学校对守住3′位点保真性
来源：iNature 2026-07-15 09:47
该研究揭示了哺乳动物中一个先前未被识别的剪接保真性调控层面，该机制将异常的剪接位点选择与蛋白稳态及炎症联系起来。
RNA剪接对精确去除内含子以确保基因忠实表达至关重要，然而在哺乳动物中确保剪接保真性的机制仍不明确。
2026年7月2日，武汉大学肖锐独立通讯在Molecular Cell 在线发表题为Spliceosomal proofreading factors safeguard 3′ splice-site fidelity and prevent proteotoxicity and inflammation的研究论文。
该研究通过系统性敲低RNA测序（RNA-seq）筛选，作者揭示了广泛的剪接错误，并鉴定出AQR、SYF1和SYF3作为人类和小鼠3′剪接位点（3′ss）保真性的协同守护因子。
这些因子在剪接体组装过程中发挥作用，通过纠正U2AF介导的对富含嘧啶序列内嵌有AG二核苷酸且缺乏经典分支点（BP）的非经典3′ss的误识别，其机制可能涉及动力学校对。这些因子的缺失会引发普遍的3′ss错误剪接，导致错误折叠蛋白的积累、蛋白毒性应激、未折叠蛋白反应激活，最终引发细胞死亡和肠道炎症。
综上，作者的研究揭示了哺乳动物中一个先前未被识别的剪接保真性调控层面，该机制将异常的剪接位点选择与蛋白稳态及炎症联系起来。
剪接保真度是精确基因表达的基础，因为它确保了内含子的准确去除和外显子的正确连接。剪接体以单核苷酸分辨率催化剪接反应，其功能异常与癌症、神经退行性疾病和衰老等多种疾病相关。错误剪接还可能产生可用于免疫治疗的新抗原，尤其在急性髓系白血病（AML）等髓系恶性肿瘤中。
剪接保真度至少受到两种互补机制的保障：早期剪接体组装过程中的精确剪接位点选择，以及随后由DExD/H-box ATP酶介导的动力学校对或后期阶段的构象校对。人类剪接面临独特挑战，原因在于剪接位点的简并性、宽松的分支点（BP）选择以及对U2AF的依赖性。
尽管在酵母中的研究已鉴定出Prp5、Prp28、Prp16和Prp22等校对因子，但在人类系统中确保高保真剪接的机制仍知之甚少。
图1.全文总结图（摘自Molecular Cell ）
在此，作者在HeLa细胞中对45种剪接体蛋白进行了敲低RNA测序（RNA-seq）筛选。三个因子——AQR、SYF1和SYF3——协同作用以保护3'剪接位点（3'ss）的保真度。
AQR在酵母中缺失，它抑制U2AF依赖的对非经典3'ss的错误识别，并阻止隐性BP的使用，其作用机制可能涉及动力学校对。这些因子的缺失会导致广泛的错误剪接，破坏转录本并产生错误折叠的蛋白质。在小鼠中，AQR基因敲除会引发肠道错误剪接、未折叠蛋白反应（UPR）、组织损伤和致死性炎症。
这些发现揭示了哺乳动物中一种先前未被识别的剪接保真度控制机制，并提示剪接错误在肠道炎症中发挥作用，可能与炎症性肠病（IBD）具有潜在相关性。
参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00388-6
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