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Cell:首次构建出人-猪嵌合胚胎

来源:生物谷 2017-01-30 19:57


注入人多能性干细胞的4周大的猪胚胎,图片来自沙克生物研究所。

2017年1月30日/生物谷BIOON/---科学家们可能通过在其他的动物体内培养备用的人类器官而有朝一日解决器官短缺的问题。在一项新的研究中,来自美国和西班牙的研究人员在实现这个目标上迈出了第一大步:他们报道首次培养出人-猪嵌合胚胎。相关研究结果发表在2017年1月26日那期Cell期刊上,论文标题为“Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells”。论文通信作者为来自美国沙克生物研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte。

Izpisua Belmonte团队通过构建大鼠-小鼠嵌合体而开始开展研究。这一成就首次在2010年就已实现,当时日本科学家成功地培育出携带利用大鼠多能性干细胞生长出的胰腺的小鼠。就当前的这项研究而言,该团队将这项实验更推进一步:利用CRISPR-Cas9技术不仅能够剔除小鼠体内胰腺形成所需的基因,而且也能够剔除心脏和眼部等其他器官形成所需的基因。他们随后注入大鼠干细胞,这些干细胞最终长出这些缺失的器官。论文第一作者、沙克生物研究所研究员Jun Wu解释道,“我们需要破坏一种特定器官中的主调节基因。但是只要一些供者细胞具有这种基因的功能性拷贝,指导这些细胞生长的环境仍然在那里存在。”

Izpisua Belmonte团队尝试过制造大鼠-猪嵌合体,但是这没有取得成功---这两种物种存在太大的差异。他们随后转移到将人干细胞与奶牛胚胎和猪胚胎组合在一起(之所以选择奶牛和猪,是因为这两种物种具有与人类相对类似的器官大小)。尽管他们构建人-奶牛嵌合胚胎的努力取得成功,但是他们还是决定利用猪开展后续的实验,这是因为相比于奶牛,猪更易于使用,而且更加便宜。

苏格兰爱丁堡大学MRC再生医学中心研究员Val Wilson(未参与这项研究)说,“事实是他们对大鼠与猪以及人类和猪进行比较,这提供一种非常引人关注的其他的研究并未开展过的比较分析。”

在将所形成的胚胎移植回猪体内,让它们生长三到四周的时间,研究人员发现中间干细胞(intermediate stem cell)导致更好的整合。这些中间干细胞要比初始干细胞(naive stem cell)在发育途径中走得稍微更远一些。

但是即便是利用这些中间干细胞,最终整合到猪胚胎中的人细胞数量并不是非常高,而且很多嵌合胚胎并未充分发育。根据研究人员的说法,有几种原因来解释为何人-猪嵌合体实验并不像小鼠-大鼠嵌合体实验那样表现那么好。举个例子来说,相比于猪和人类,小鼠与大鼠的亲缘关系更加密切,而且这些啮齿类动物具有更加类似的妊娠期(小鼠和大鼠的妊娠期仅差几天的时间,而猪和人类的妊娠期相差5个月以上的时间。)

Wu告诉《科学家》杂志,“其中的一种原因可能是时间安排。想想一下,你正在开着你的汽车驶入一条装满着猪胚胎细胞的高速公路。这些细胞的速度比你快三倍. . .你必须完美地调整你的车速和时间,这样你就不会导致任何事故发生。”

然而,研究人员确实观察到一些人干细胞转化为肌肉细胞和一些器官(包括胰腺和肝脏)的前体细胞。

瑞典卡罗林斯卡研究所病理学教授Stephen Strom(未参与这项研究)说,“一段时间以来,我们一直都在期待类似这样的事情发生。我对这些人细胞在猪胚胎中表现得不是那么好并不感到吃惊。在进一步尝试着开发这种技术制造完整的人类器官之前,这些物种间的差异是难以跨越的障碍。”

根据Wu的说法,下一步将是在把这种技术与CRISPR-Cas9技术组合使用之前,开发改善人细胞在猪胚胎中作出的贡献的策略。他说,“我们想要达到大约0.1~1%的人细胞贡献率。就目前而言,我们仅观察到非常少的人细胞:大约10万个猪细胞中有一个人细胞。”

Izpisua Belmonte指出嵌合胚胎的一种潜在应用:作为用于研究人类发育和疾病以及评估潜在的治疗方法的平台。不过产生用于移植的器官的最终目标仍然是一个遥远的未来。

近些年来,针对任何应用,专家们已提出与人-动物嵌合体相关联的伦理担忧。其中主要的担忧是利用嵌合有机体在大脑或生殖系统中生长人细胞的潜力。Izpisua Belmonte说,“我同意存在这种可能性,但是我们在实验室中有方法阻止这种情形发生。”这些方法包括在嵌合胚胎充分发育之前终止这项实验,以及通过基因手段和表观遗传手段引导这些干细胞不在这些器官中生长。(生物谷 Bioon.com)

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Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

Jun Wu, Aida Platero-Luengo, Masahiro Sakurai, Atsushi Sugawara, Maria Antonia Gil, Takayoshi Yamauchi, Keiichiro Suzuki, Yanina Soledad Bogliotti, Cristina Cuello, Mariana Morales Valencia, Daiji Okumura7, Jingping Luo, Marcela Vilariño, Inmaculada Parrilla, Delia Alba Soto, Cristina A. Martinez, Tomoaki Hishida, Sonia Sánchez- Bautista, M. Llanos Martinez-Martinez, Huili Wang, Alicia Nohalez, Emi Aizawa, Paloma Martinez-Redondo, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Jordi Roca, Elizabeth A. Maga, Concepcion Rodriguez Esteban, W. Travis Berggren, Estrella Nuñez Delicado, Jeronimo Lajara, Isabel Guillen, Pedro Guillen, Josep M. Campistol, Emilio A. Martinez, Pablo Juan Ross, Juan Carlos Izpisua Belmonte8

doi:10.1016/j.cell.2016.12.036

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