新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 癌症研究 » PNAS意外发现:自然发生的肿瘤耐药机制可能成为治疗靶点

PNAS意外发现:自然发生的肿瘤耐药机制可能成为治疗靶点

来源:生物通/王英 2017-01-03 09:57

蛋白酶体抑制剂用于治疗癌症的能力,因癌细胞对这些药物发展出耐药性而受到了极大限制。但是最近,美国麻省理工学院Whitehead研究所的研究人员发现了这种耐药性背后的机制,它自然发生在许多不同类型的癌症中,这些癌症可能对刺激自然细胞死亡过程的药物暴露出脆弱性。

这一研究结果以“Suppression of 19S proteasome subunits marks emergence of an altered cell state in diverse cancers”为题,发表在12月27日的《PNAS》杂志,也确定了一个生物标志物,可以用来更深入了解蛋白酶体抑制剂的耐药状态。

蛋白酶体是大的蛋白复合物,介导蛋白质的降解,并对于维持细胞内的蛋白质平衡起着至关重要的作用。当细胞癌变时,巨大的压力被施加在负责维持蛋白质平衡的细胞机械上,而这一细胞机械则是称为蛋白酶抑制剂的抗癌药物的靶标。虽然蛋白酶体抑制剂在培养皿中(体外)选择性杀死肿瘤细胞的效率很高,但是,其在临床上的成功很大程度上受到其耐药性的限制——而这一机制我们还知之甚少。

这篇文章的第一作者、Whitehead研究所博士后研究员Peter Tsvetkov解释说:“然而,最近,我们发现了一种有悖常理的机制,通过这种机制,细胞可以在体外获得对蛋白酶抑制剂的耐药性。现在,在这份报告中,我们表明,这种机制可在许多人类癌症中起作用。此外,我们确定,这种机制是细胞中一个广泛改变的状态的症状,具有独特的基因标记和新暴露的漏洞,可以通过现有的药物而被靶定。”值得注意的是,该机制显然与血液肿瘤多发性骨髓瘤患者的不良预后相关,蛋白酶体抑制剂是这种疾病的支柱疗法。

通过分析来自数千个癌细胞系和肿瘤的数据,研究人员发现,那些对蛋白酶抑制剂药物表现出耐药性的肿瘤,特点是一个或多个细胞蛋白酶帽亚基(是一大组较大的蛋白酶体)的抑制表达。抑制这多个亚基中的甚至一个亚基,都会损害整个帽的组装,从而导致蛋白酶体抑制剂的耐药性状态。本文资深作者、Whitehead研究所资深科学家Luke Whitesell说:“这一事实强调了化疗耐药性的机制可能是多么复杂。”

然而,这份新的报告揭示了一种策略,来解决这种可能有广泛效用的耐药性。研究人员发现,除了赋予蛋白酶体抑制剂耐药性之外,蛋白酶体亚基的抑制表达反映了细胞基因标签的广泛重建。此外,这也可以作为一种生物标志物,用以对患者进行分类。Tsvetkov说:“这种标签,标志着不同癌症当中一种可遗传的、改变的、和治疗相关的状态——这种状态可能对已经在临床上使用的药物暴露出漏洞。癌症可以通过多种机制——遗传学或表观遗传学,来获得这种耐药性。但是这些发现给我们指出了新的策略和新的化合物,可以开发成在多种癌症类型中更加有效的治疗方法,因为它们不易产生耐药性。”(生物谷Bioon.com)

相关会议推荐


2017”肿瘤免疫+”研讨会

会议时间:2017.3.10 -3.11      会议地点:上海

会议详情: http://www.bioon.com/z/2017tumor/

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库