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Cell Stem Cell:操纵PTEN基因培养出具有表面褶皱的大脑类器官

来源:生物谷 2017-01-01 23:33


2017年1月1日/生物谷BIOON/---人类大脑如此独特的一个方面在于大脑皮层的尺寸和结构。但是,是什么促进人类大脑皮层---可能是我们具有独特的智力能力的基础---生长?

在一项新的研究中,来自美国怀特海德研究所的研究人员对一种似乎调节着人类大脑皮层生长、结构和组装的特定基因通路获得新的认识。他们也证实三维人类大脑类器官---微型的实验室培养的特定大脑结构版本---能够有效地为人大脑发育的分子过程、细胞过程和结构过程构建模型。他们给出一种鉴定受到寨卡病毒影响的细胞的新途径。相关研究结果于2016年12月29日在线发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Induction of Expansion and Folding in Human Cerebral Organoids”。

论文共同第一作者、怀特海德研究所博士后研究员Yun Li说,“我们发现增加的神经祖细胞(neural progenitor cell, NPC)增殖促进人大脑类器官中的皮层组织扩大和皮层褶皱。再者,我们确定剔除PTEN基因允许NPC细胞中生长因子信号增加,从而释放它的生长潜力和促进增殖。”

这些发现支持了一种观点:NPC细胞增殖潜力的增加促进人大脑新皮层扩大和表面褶皱的出现。

利用正常的NPC细胞,人大脑类器官产生相对小的具有平滑表面外观的细胞簇,并且表现出人类皮层早期发育的一些特征。然而,剔除PTEN允许NPC细胞群体继续增殖和延缓它们分化为特定类型的神经元---发育中的人皮层的两个关键特征。论文共同第一作者、怀特海德研究所博士后研究员Julien Muffat解释道,“鉴于PTEN发生突变的NPC经历更多轮的分裂,并且更长时间保持它们的祖细胞状态,这种人大脑类器官长得显著地更大和具有显著褶皱的皮层组织。”

作出对比,他们发现尽管在小鼠细胞中,剔除PTEN确实会构建出某种程度上比正常时更大的类器官,但是它不会导致显著的NPC增殖或褶皱。论文通信作者、怀特海德研究所创始成员Rudolf Jaenisch说,“之前的研究已提示着PTEN表达的异常变化可能在促进导致自闭症谱系障碍等综合征的大脑发育症状中发挥着一种重要的作用。我们的发现提示着PTEN通路也是一种控制在物种之间观察到的大脑结构差异的重要机制。”

研究人员选择关注PTEN基因,是因为之前已证实它在皮层发育中发挥一些功能,而且在调节多种谱系的祖细胞中发挥作用。显著地,PTEN功能缺失突变与人畸形巨头相关联。

在这项研究中,剔除PTEN基因会增加PI3K-AKT通路激活,因而增强人NPC细胞中的AKT活性;它促进细胞周期再进入和短暂地延迟神经元分化,导致放射状胶质细胞和中间前体细胞群体显著增加。为了验证PTEN在这种分子机制中发挥作用,研究人员利用AKT抑制剂逆转PTEN剔除带来的影响。他们也发现他们能够通过调整AKT信号的强度来调节增殖和褶皱的程度:下降的AKT信号会导致更小的平滑的类器官,而增加的AKT信号会导致更大的更多褶皱的类器官。

最后,研究人员利用这种三维人大脑类器官系统来证实寨卡病毒感染会损害皮层生长和褶皱。在这种类器官中,寨卡病毒感染在表面褶皱处发生会导致广泛的细胞凋亡;10天后,它已严重地阻碍类器官生长和表面褶皱。寨卡病毒对4周大的类器官的感染表明相比于正常的类器官,发生PTEN突变的类器官更加容易遭受感染;显著地,它们表现出增加的细胞凋亡和下降的NPC细胞增殖。

Li说,“尽管这并不是我们的研究的最初目标,但是我们证实三维人类皮层类器官能够非常有效地用于寨卡病毒感染建模---更好地让研究人员能够观察人大脑组织如何对这种感染作出反应和测试潜在的疗法。”(生物谷 Bioon.com)

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Induction of Expansion and Folding in Human Cerebral Organoids

Yun Li8, Julien Muffat8, Attya Omer, Irene Bosch, Madeline A. Lancaster, Mriganka Sur, Lee Gehrke, Juergen A. Knoblich, Rudolf Jaenisch

doi:10.1016/j.stem.2016.11.017

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