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肺癌基因检测,都测些什么?

  1. ioonzl

来源:bioonzl 2017-01-04 17:38

随着基因组学的发展,基因检测技术在肺癌早期诊断和个体药物敏感、耐药检测中的应用日益重要,肺癌基因检测,都测些什么?一起看看。

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肺癌已经成为人类癌症死亡的主要原因之一,在我国,肺癌是发病率最高的癌,超过癌症死因的20%,且发病率和死亡率增长迅速。手术切除为肺癌最好的治疗方法,但大多数患者在初诊肺癌时已经是晚期,失去手术治疗机会,全身化疗是大多数患者首选的治疗手段,但相当一部分患者因化疗效果不佳而放弃进一步化疗,化疗耐受是导致治疗失败的主要原因。随着基因组学的发展,基因检测技术在肺癌早期诊断和个体药物敏感、耐药检测中的应用日益重要,肺癌基因检测,都测些什么?一起看看。

关于早期诊断

肺癌早期或癌前病变时即已发生多种基因异常,这些异常改变往往先于临床症状的出现,并在一定程度上成为早期肺癌的分子标志物,故相关基因检测对肺癌高人群,特别是有家族倾向或重度吸烟伴气道阻塞者的筛检具有实用价值。而且这些癌前病变或轻度不典型增生的部分基因异常具有可逆性,早期诊断并指导癌前病变患者脱离致癌物或进行化学干预,可能逆转癌前病变进一步发展。目前,由于临床对于肺癌的诊断都是以肺癌的基因表型改变为依据,其敏感性不高,出现时间较晚,在肺癌早期诊断中的价值有限。因此将肺癌治疗对象从有临床症状的中、晚期患者逐渐转向无症状的早期或癌前病变患者,这正是目前肺癌治疗观念的改变。

目前,表皮生长因子受体(EGFR)突变和兼并性淋巴瘤激酶(ALK)重排的检测已被广泛应用到非小细胞肺癌的筛查中,而二代测序技术将会提供更多的癌症基因信息。NGS在治疗方案上能找到疾病相关遗传变异位点。在其他检测方法都无法得知病人致病的原因的情况下,用NGS检测对异质性恶性肿瘤相关的突变位点进行筛查,或许能找到疾病相关遗传变异位点。NGS用测序多个位点代替单个位点检测,能更好的利用样品减少取样次数。对于肺癌检测而言,一个难点就是检测组织的获取。病人只需要将一点组织寄送到一个实验室即可,不需要进行手术切大量组织送到不同实验室。最近一项研究表明,只需要进行一次血液检测就可以预测小细胞肺癌病人对治疗药物的应答情况,检测循环肿瘤细胞就可准确预测肺癌化疗效果。因为很难到达肿瘤发生部位,所以通过活检技术从肺癌病人体内获取肿瘤样本是一件非常困难的事情,并且获取的样本经常太小以至于不能揭示如何对病人进行最佳治疗的有用信息。而液体活检提供了一种获得肿瘤样本的可行方法,通过液体活检可以从血液样本中获得对疾病的快速了解。当然液体活检技术对于肺癌早期诊断同样适用。另外,基因检测跟传统单个位点检测花费是一样的,并没有增加患者负担。

关于靶向药物基因检测

分子靶向药物治疗因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅极少损伤正常细胞的特点,安全性和耐受性较好、毒副作用相对较小,许多病人都视其为治疗肺癌的一线生机。但传统的单靶点药物并不适合所有肺癌患者,恰恰由于靶向治疗是设计为了攻击特异性靶分子,所以必须找到合适靶点才能发挥其疗效。目前较为常用的肺癌靶向药如易瑞沙和特罗凯,其靶点为EGFR(表皮生长因子),对于大多数非小细胞肺癌患者,只有基因中存在EGFR突变,才能形成靶向药物攻击的“靶点”。所以,肺癌患者需要先测基因,只有人体表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,靶向治疗才能适用。TRIBUTE大型随机对照研究结果显示,存在KRAS基因突变的患者生存时间明显缩短,提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。因此,确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。

当使用靶向治疗时,不应忽略原发灶和转移灶可能存在基因突变位点不一致的现象。在靶向治疗前,建议对NSCLC患者进行肿瘤组织活检,检测其原发灶和转移灶中基因突变情况,从而更好地选择适合靶向治疗的患者。非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点并不一致,这意味着对于已经出现转移的NSCLC患者,确定这两种基因在原发灶和转移灶中的状态对是否选择靶向治疗具有重要的参考意义。另外ROS1基因融合靶向药物临床取得了振奋人心的研究结果, 2016年3月,FDA批准克唑替尼(Crizotinib,辉瑞)用于ROS1阳性的转移性NSCLC的治疗,为NSCLC的治疗带来了新的选择。近日公布的2017版NCCN指南更是首次将ROS1基因融合检测纳入晚期NSCLC一线治疗方案中。

作为个体化医疗的主要手段,靶向治疗主要通过基因或分子选择有针对性地杀死恶性肿瘤细胞,而几乎不影响正常细胞,具有“高效低毒”的特点。而作为一种与靶向药物相关联的体外诊断技术,“伴随诊断”则主要通过检测人体内蛋白、突变基因的表达水平,在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群,有针对性地进行个体化医疗。随着诊断和制药两大领域在专业知识和技术上的紧密合作,“伴随诊断”和靶向治疗已成为实现精准医疗最重要的两大工具。

精准医疗将肿瘤基因分型与靶向治疗相结合用于肺癌的治疗,改变了肺癌临床治疗的格局。EGFR、ALK、ROS1(EAR)是肺癌靶向治疗的重要靶点,EAR基因同步检测已被欧洲ESMO、中国肺癌诊疗专家共识等推荐,是让患者从肺癌精准医疗中获益的有效策略。目前应用于肿瘤基因分型检测的技术众多,包括实时荧光定量PCR(RT-PCR)、高通量测序、数字PCR(ddPCR)、基因芯片、荧光原位杂交(FISH)等。而可用于EAR基因同步检测的高通量检测技术主要有测序、基因芯片、RT-PCR等。

从临床实际应用角度出发,目前已发现的肺癌相关驱动性基因有十多个,并还不断的有新的靶点被发现出来。相信随着肺癌新靶点的发现和新靶向药物的研发,高通量检测更多靶点的技术将更有利于肺癌精准医疗决策的制定。我们期待高通量测序技术能解决临床应用相关问题、监管机构能通过政策改革,推动LDTs的临床应用规范化和标准化建设。同时,也期待有越来越多机构通过技术创新,在适合于临床应用的技术平台上,开发出同时检测更多靶点的检测产品,协助临床制定最优治疗方案,为患者节省宝贵时间。

 


 

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