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Cell:震惊!单个GATA4基因突变导致两种心脏病类型

来源:生物谷 2016-12-17 19:27


2016年12月17日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国格拉斯通研究所的研究人员发现单个基因突变与两种心脏病类型---一种心脏病会导致婴儿心脏有孔产生,另一种心脏病导致心力衰竭---存在关联。利用携带这种突变的家庭捐献的细胞,他们对先天性心脏病、人类心脏发育和健康的心脏功能产生新的认识。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上,论文标题为“Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis”。论文通信作者为格拉斯通心血管疾病研究所主任Deepak Srivastava博士。

一个家庭故事:基因突变与先天性心脏病

先天性心脏病影响将近1%的新生婴儿。在一种特别常见的先天性心脏病类型中,在两个心室之间的隔膜中有孔形成。导致这些隔膜缺陷的一种原因是GATA4基因发生突变,其中GATA4是正常的心脏发育和健康的心脏功能所必需的。GATA4基因编码一种“主调节”蛋白,该蛋白激活或沉默参与心脏发育的其他基因。

这项新的研究涉及一个携带GATA4突变的先天性心脏病病人家庭。2003年,在这个家庭的一半婴儿出生时存在隔膜缺陷之后,该家庭就找到了Srivastava。利用基因测序,研究人员了解到这个先天性心脏病病人家庭的每个成员在GATA4基因上存在相同的突变---该基因中存在的单碱基变化。

7年后,这个家庭的几个成员(如今是青少年)患上一种独特的导致心肌异常泵血的心脏病。研究人员作出结论,相同的GATA4基因突变是这种心肌功能障碍的原因,但是他们不知道为何会这样。

GATA4的因果关系

为了解答这个问题,Srivastava团队获取来自这个家庭的皮肤细胞,利用干细胞技术将它们重编程为跳动的心脏细胞。这种技术允许该团队研究与这些病人具有相同遗传组成的心脏细胞以便确定这种GATA4基因突变如何导致这两种心脏病类型。

研究人员注意到利用病人的皮肤细胞经重编程构建出的心脏细胞存在几种异常:这些细胞比正常的心脏细胞跳动得较弱,而且这些细胞的多种基因被异常激活或沉默。比如,参与心脏形成的基因没有合适地开启,包括控制隔膜形成的基因。相比之下,参与其他器官发育的基因被激活,而它们原本应当被沉默。

Srivastava解释道,“通过研究盘碟中的这些病人的心脏细胞,我们能够找出他们的心脏为何不会正确地泵血。研究他们的基因突变揭示出一种完整的发生差错的基因网络,这种差错先会导致隔膜缺陷,随后会导致心肌功能异常。”

研究人员发现这种GATA4基因突变阻止另一种主调节蛋白TBX5被招募到心脏发育和心肌收缩所需的基因上。GATA4和TBX5一起激活负责心脏形成和功能的基因,和沉默参与其他器官的基因。然而,如果一种蛋白发生突变,那么另一种蛋白就不会很好地发挥作用。鉴于GATA4基因发生的单个突变,几乎GATA4和TBX5调节的整个基因网络会受到破坏,从而导致疾病产生。有意思的是,人TBX5发生突变也会导致心脏中有孔产生。

论文第一作者、格拉斯通研究所研究员Yen-Sin Ang博士说,“这种影响是如何广泛令人吃惊。我们改变一个基因中的单个碱基,而且整个心脏发育过程受到破坏。这项研究揭示出一个关键的心脏基因发生单个突变如何能够导致至少这两种疾病。”

深入研究为治疗方法打开大门

利用药物靶向GATA4等主调节蛋白是比较困难的,这是因为它们的影响是如此广泛。然而,研究人员的确发现一种位于GATA4下游的可能被用来治疗心脏病的潜在治疗靶标。

利用计算模拟来拓展针对这些心脏细胞的研究,研究人员鉴定出受到GATA4控制的在心脏功能中发挥重要作用的枢纽基因(gene hub)。他们认为这个枢纽基因可能通过药物靶向来校正由GATA4基因突变导致的一些损伤。显著的是,一种影响这个途径的药物已经存在,而且研究人员正在探究它是否作为一种潜在的心脏病治疗药物。(生物谷 Bioon.com)

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Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis

Yen-Sin Ang, Renee N. Rivas, Alexandre J.S. Ribeiro, Rohith Srivas, Janell Rivera, Nicole R. Stone, Karishma Pratt, Tamer M.A. Mohamed, Ji-Dong Fu, C. Ian Spencer, Nathaniel D. Tippens, Molong Li, Anil Narasimha, Ethan Radzinsky, Anita J. Moon-Grady, Haiyuan Yu, Beth L. Pruitt, Michael P. Snyder, Deepak Srivastava

doi:10.1016/j.cell.2016.11.033

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