Nat Microbiol：流感病毒如何“劫持”人细胞？科学家绘制出一张分子级别的入侵地图

每年全球有高达65万人死于季节性流感，另有300万至500万人因此患上严重疾病。大流行毒株的威胁更为严峻—1918年西班牙大流感、2009年甲型H1N1大流行，都曾在短时间内席卷全球。流感病毒之所以难缠，不仅在于其表面抗原频繁变异，更在于它侵入宿主细胞后，能够熟练地“策反”细胞的分子机器，将其变为病毒复制的工厂。然而，病毒与宿主蛋白之间究竟在何处、以何种方式直接“交手”，此前一直缺乏系统性的全景视图。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Microbiology上题为“Mapping in-cell protein contact sites reveals hijacking of paraspeckles during influenza A virus infection”的研究报告中，来自欧洲分子生物学实验室等机构的科学家们通过研究首次在完整感染细胞内，以近原子尺度的结构分辨率，绘制了甲型流感病毒与人类宿主蛋白之间的直接接触图谱。这项研究不仅发现了多个此前未知的病毒-宿主相互作用位点，更揭示了两条清晰的病毒操控路径：一条发生在细胞质的膜性运输系统中，另一条则直击细胞核内的无膜细胞器。

文章中，研究人员采用的核心技术是经过特殊优化的细胞内交联质谱联用技术。传统方法需要先破碎细胞再检测蛋白互作，这极易产生“假阳性”——原本在完整细胞中永不相见的蛋白，可能在试管中意外相遇；而脆弱或依赖于特定空间位置的接触，又极易丢失。新型交联质谱技术则能在细胞保持完整的状态下，将空间上邻近的蛋白“锁定”并加以识别。配合改良版的AlphaFold结构预测算法，实验数据被直接输入模型，指导预测病毒与宿主蛋白复合体的三维构型。这种“实验+计算”的闭环策略，大大提升了预测可靠性，尤其对于进化上高度动态的病毒-宿主互作界面，效果尤为显著。

甲型流感病毒感染过程中的细胞内交联

该研究的第一条重要发现，围绕病毒表面关键蛋白—血凝素，血凝素负责识别并入侵宿主细胞，但其本身必须经过宿主内质网-高尔基体膜性系统的精确修饰与折叠，才能具备感染活性。借助交联质谱，研究人员系统追踪了血凝素在分泌通路中的“旅行轨迹”，并鉴定了与之发生直接接触的多个宿主蛋白。其中部分宿主因子此前从未被关联到病毒感染过程。这些蛋白像流水线上的质检员与装配工，协助病毒蛋白完成特定糖基化修饰，使其成熟为具备功能的构象。这一结果精准定位了病毒“借用”宿主蛋白加工体系的节点，也为设计干扰血凝素成熟的抗病毒药物提供了明确靶点。

更令人意外的发现来自细胞核内，研究人员观察到，感染甲型流感病毒后，核内一种名为“副斑点”的无膜细胞器发生了系统性、不可逆的解体。副斑点属于相分离凝聚体，内部富集了多种RNA结合蛋白和长链非编码RNA，被认为参与基因调控和应激反应。在多个细胞系、多种流感毒株的测试中，这一解体现象均稳定出现，提示这并非感染的副产物，而更像一种病毒精心策划的策略。进一步的机制解析表明，病毒至少动用了三把“钥匙”来打开副斑点：病毒核蛋白和非结构蛋白1直接与副斑点核心组分发生物理接触；病毒内切酶PA-X则负责降解副斑点内关键的长链非编码RNA；同时，病毒聚合酶对宿主RNA聚合酶II的抑制，进一步加剧了解体进程。副斑点瓦解后，原本被束缚其中的RNA结合蛋白被释放，这些游离的宿主因子随即被病毒招募，转而促进病毒自身的转录与复制。换言之，病毒不仅拆掉了细胞核内的“应激堡垒”，还顺手将里面的“守军”收缴改编为己用。

研究人员强调，这套“细胞内交联-结构建模-功能验证”的组合拳，完全可应用于其他具有大流行潜力的病毒，例如高致病性禽流感H5N1。在真实感染场景下原位捕捉分子接触，不仅能让科学家看清病毒如何“动手”，更能揭示哪些蛋白间的握手指尖最脆弱、最易被药物介入打断。对于长期困扰人类的流感病毒而言，一张精细的分子劫持地图，或许正是通往下一代抗病毒策略的必经之路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kotova, I., Mühlberg, L., Gilep, K. et al. Mapping in-cell protein contact sites reveals hijacking of paraspeckles during influenza A virus infection. Nat Microbiol (2026). doi：10.1038/s41564-026-02416-1