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Sci Sig:TGFβ信号为何既促癌又抑癌?新研究揭示部分原因

  1. 肿瘤

来源:生物谷 2016-08-25 15:34

科学家们的许多研究工作已经表明肿瘤的生长受到体内细胞分泌的转化生长因子TGFbeta的影响,并且在肿瘤发育的不同阶段TGFbeta发挥着相反的作用:既会抑制肿瘤发育又会刺激肿瘤发育。但是人们对于其中的机制仍了解较少。最近一项发表在国际学术期刊Science Signaling上的新研究揭示了这一过程背后的一些重要细节。


2016年8月25日讯 /生物谷BIOON/ --科学家们的许多研究工作已经表明肿瘤的生长受到体内细胞分泌的转化生长因子TGFbeta的影响,并且在肿瘤发育的不同阶段TGFbeta发挥着相反的作用:既会抑制肿瘤发育又会刺激肿瘤发育。但是人们对于其中的机制仍了解较少。最近一项发表在国际学术期刊Science Signaling上的新研究揭示了这一过程背后的一些重要细节。

TGFbeta能够调节细胞生长和分化,特别是在胎儿发育阶段。而在肿瘤发育的背景下,TGFbeta发挥的作用更加复杂。在肿瘤形成伊始,由于TGFbeta能够抑制细胞分裂并刺激细胞死亡,因此发挥抑制肿瘤形成的作用。而到了肿瘤发育的晚期阶段,TGFbeta会反过来刺激肿瘤细胞增殖和转移,加速肿瘤形成。

乌普萨拉大学的路德维格癌症研究所对TGFbeta信号在肿瘤发育中的机制和作用进行了超过30年的研究。最近这篇文章部分解释了TGFbeta从抑制到增强肿瘤发育这一转换过程的机制。

研究人员发现TGFbeta与癌蛋白Ras共同影响了p53家族的一个成员。众所周知p53蛋白在调节肿瘤发育过程中发挥关键作用,经常在肿瘤中发生突变。该研究发现TGFbeta和Ras能够抑制突变p53蛋白的作用,增强了p53家族另外一种叫做ΔNp63的蛋白的作用,这种蛋白会刺激肿瘤的发育和转移。

“我们希望这些发现能够帮助找到一种特异性方法,抑制TGFbeta信号对肿瘤发育的刺激作用,同时不影响该信号对肿瘤发育的抑制作用,最终可以借助TGFbeta信号对抗癌症。”来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员这样说道。(生物谷Bioon.com)

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DOI: 10.1126/scisignal.aag3232 

Ras and TGF-β signaling enhance cancer progression by promoting the ΔNp63 transcriptional program

Eleftheria Vasilaki1, Masato Morikawa1, Daizo Koinuma2, Anna Mizutani2, Yudai Hirano2,Shogo Ehata2,Anders Sundqvist1, Natsumi Kawasaki2, Jessica Cedervall3, Anna-Karin Olsson3, Hiroyuki Aburatani4,Aristidis Moustakas1,3, Kohei Miyazono1,2,*, and Carl-Henrik Heldin1,*

The p53 family of transcription factors includes p63, which is a master regulator of gene expression in epithelial cells. Determining whether p63 is tumor-suppressive or tumorigenic is complicated by isoform-specific and cellular context–dependent protein associations, as well as antagonism from mutant p53. ΔNp63 is an amino-terminal–truncated isoform, that is, the predominant isoform expressed in cancer cells of epithelial origin. In HaCaT keratinocytes, which have mutant p53 and ΔNp63, we found that mutant p53 antagonized ΔNp63 transcriptional activity but that activation of Ras or transforming growth factor–β (TGF-β) signaling pathways reduced the abundance of mutant p53 and strengthened target gene binding and activity of ΔNp63. Among the products of ΔNp63-induced genes was dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6), which promoted the degradation of mutant p53, likely by dephosphorylating p53. Knocking down all forms of p63 or DUSP6 and DUSP7 (DUSP6/7) inhibited the basal or TGF-β–induced or epidermal growth factor (which activates Ras)–induced migration and invasion in cultures of p53-mutant breast cancer and squamous skin cancer cells. Alternatively, overexpressing ΔNp63 in the breast cancer cells increased their capacity to colonize various tissues upon intracardiac injection in mice, and this was inhibited by knocking down DUSP6/7 in these ΔNp63-overexpressing cells. High abundance of ΔNp63 in various tumors correlated with poor prognosis in patients, and this correlation was stronger in patients whose tumors also had a mutation in the gene encoding p53. Thus, oncogenic Ras and TGF-β signaling stimulate cancer progression through activation of the ΔNp63 transcriptional program.

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