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Nature子刊:为何是DNA而不是RNA作为遗传信息的载体?

来源:生物谷 2016-08-05 11:59

2016年8月4日/生物谷BIOON/--一项新的研究可能解释了为何DNA而不是它古老的表亲---RNA---是遗传信息的主要储藏室。DNA双螺旋是容错性较大的分子,能够自我扭曲成不同的形状来消减遗传密码的基础构造元件---碱基A、G、C和T----所遭受的化学损伤。与此相反的是,当RNA以双螺旋形式存在时,它是非常刚硬和不易弯曲的,不能够容纳受损的碱基,因而它完全断裂了。相关研究结果于2016年8月1日在线发表在Nature Structural and Molecular Biology期刊上,论文标题为“m1A and m1G disrupt A-RNA structure through the intrinsic instability of Hoogsteen base pairs”。

这项研究突出强调了DNA双螺旋结构的动力学性质,其中这种结构在维持基因组稳定性和防止癌症和衰老等疾病中发挥着极为重要的作用。这一发现将有可能改写教科书上关于两种遗传物质的承载者---DNA和RNA---之间差异的记载。

论文共同通信作者、美国杜克大学医学院生物化学教授Hashim M. Al-Hashimi博士说,“这些简单而又漂亮的结构具有惊人的复杂性,在此之前,我们由于没有观察它们的工具,而不能够了解它们全新的维度或结构层。”

闻名于世的DNA双螺旋经常被绘制为螺旋梯:两条长链相互缠绕在一起,梯子的每一节都是一对碱基组成的。每个碱基含有碳环以及不同构象的氮原子、氧原子和氢原子。这些原子的分布允许G与C配对,A与T配对。

当Watson和Crick在1953年发布他们的DNA模型时,他们精准地预测这些碱基对将如何组装在一起。不过,其他的科学家们仍在努力提供证据支持这些所谓的Watson-Crick碱基对。此后在1959年,生物学家Karst Hoogsteen获得A-T碱基对的图片,它是一种略有倾斜的结构,一个碱基相对于另一个碱基旋转了180度。从那时以后,Watson-Crick碱基对和Hoogsteen碱基对仍然只在DNA图片中观察到。

5年前,Al-Hashimi和他的团队证实在DNA双螺旋中,碱基对不断地在Watson-Crick构象和Hoogsteen构象之间来回转换。Al-Hashimi说,当DNA被蛋白结合或因化学攻击遭受损伤时,Hoogsteen碱基配对通常会出现。当DNA从结合的蛋白中释放出来或修复它的损伤时,DNA返回到更加直接的Watson-Crick碱基配对。

Al-Hashimi说,“DNA似乎利用这些Hoogsteen碱基对增加它的结构多样性,产生不同的形状来实现细胞内更多的功能性。”

Al-Hashimi和他的团队想要知道当RNA形成双螺旋结构时,同样的情形是否也可能发生。鉴于碱基配对上的这些转换涉及原子水平上的分子运动,利用常规方法很难检测它们。因此,Al-Hashimi团队的研究生Huiqing Zhou采用一种复杂的被称作核磁共振弛豫分散(NMR relaxation dispersion)的成像技术可视化观察这些微小的变化。首先,她设计出两种双螺旋模型---一种由DNA制作出来的,另一种由RNA制作出来的。接着,她利用这种成像技术追踪按照Watson-Crick或Hoogsteen碱基配对规则配对形成上升螺旋中的单个碱基G和A的翻转。

之前的研究已表明在任何给定的时间,在DNA双螺旋中只有1%的碱基形成Hoogsteen碱基对。但是当Zhou研究了相对应的RNA双螺旋时,她发现完全没有可检测到的分子运动;碱基对全部都呆在原位,保持Watson-Crick构象。

研究人员想知道他们的RNA双螺旋模型是否是一种不同寻常的例外,为此,他们设计出一系列RNA分子,在多种条件下对它们进行测试,但是没有一种RNA分子扭曲成Hoogsteen构象。他们担心RNA分子可能实际上形成Hoogsteen碱基对,但是它们发生得如此之快以至于他们不能够当场捕捉到它们。Zhou将甲基基团添加到这些碱基的一个特异性位点上来阻断Watson-Crick碱基配对,因此[如果存在Hoogsteen构象的话,]RNA将会保持Hoogsteen构象。她吃惊地发现RNA的两条链并不是通过Hoogsteen碱基对连接在一起,而是在损伤位点附近断裂开。

Zhou说,“在DNA中,这种修饰(即添加甲基)是一种损伤,它能够很容易地通过翻转这个碱基和形成Hoogsteen碱基对加以消减。相反之下,这种同样的修饰严重地破坏RNA的双螺旋结构。”

Al-Hashimi团队认为RNA不形成Hoogsteen碱基对是因为它的双螺旋结构(A型)要比DNA的双螺旋结构(B型)压缩得更紧。因此,RNA不能够在不撞击另一个碱基的情形下翻转一个碱基,而这种撞击会让它的双螺旋结构断裂开。

Al-Hashimi说,“对双螺旋这么基础的东西,我们如此晚地发现这些基础性质是令人吃惊的。我们需要继续努力更加深入地理解生命的这些基础分子。”(生物谷 Bioon.com)

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m1A and m1G disrupt A-RNA structure through the intrinsic instability of Hoogsteen base pairs

Huiqing Zhou, Isaac J Kimsey, Evgenia N Nikolova, Bharathwaj Sathyamoorthy, Gianmarc Grazioli, James McSally, Tianyu Bai, Christoph H Wunderlich, Christoph Kreutz, Ioan Andricioaei & Hashim M Al-Hashimi

doi:10.1038/nsmb.3270
PMC:
PMID:

The B-DNA double helix can dynamically accommodate G-C and A-T base pairs in either Watson–Crick or Hoogsteen configurations. Here, we show that G-C+ (in which + indicates protonation) and A-U Hoogsteen base pairs are strongly disfavored in A-RNA. As a result,N1-methyladenosine and N1-methylguanosine, which occur in DNA as a form of alkylation damage and in RNA as post-transcriptional modifications, have dramatically different consequences. Whereas they create G-C+ and A-T Hoogsteen base pairs in duplex DNA, thereby maintaining the structural integrity of the double helix, they block base-pairing and induce local duplex melting in RNA. These observations provide a mechanism for disrupting RNA structure through post-transcriptional modifications. The different propensities to form Hoogsteen base pairs in B-DNA and A-RNA may help cells meet the opposing requirements of maintaining genome stability, on the one hand, and of dynamically modulating the structure of the epitranscriptome, on the other.

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