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PLoS Genet:循环肿瘤DNA片段更短小 有助开发液体活检新技术

来源:生物谷 2016-07-20 22:34

2016年7月20日讯 /生物谷BIOON/ --根据一项发表在国际学术期刊Plos Genetics上的最新研究,循环肿瘤DNA与正常游离DNA在长度上存在差别,据此或可利用病人血液帮助开发检测肿瘤DNA的液体活检新技术。

液体活检技术可以从血液中发现和诊断癌症,还可以帮助监测癌症复发,评估治疗效果,但是这项技术仍然存在监测灵敏度的问题,大大限制了该技术的发展。美国犹他大学和华盛顿大学的研究人员发现,相比于正常细胞的DNA片段,来源于肿瘤细胞的循环DNA长度更短。

文章作者Hunter Underhill表示:“根据不同来源的循环DNA片段长度不同,可以检测到实体瘤的存在。”

研究人员在多形性成胶质细胞瘤小鼠模型中发现了上述现象。在研究中他们将人的多形性成胶质细胞瘤干细胞样系导入小鼠脑部,随后在血液中检测到了人类ctDNA,他们对比了人类肿瘤来源ctDNA和小鼠正常游离DNA的差别,发现人类ctDNA的长度一般为134个碱基,而小鼠正常游离DNA长度一般为167个碱基。研究人员还将人类肝细胞癌细胞植入小鼠体内也发现了类似现象,这表明循环肿瘤DNA长度更短是相对普遍的现象。

随后研究人员还对黑色素瘤患者和健康人体内的游离DNA进行了对比,他们发现黑色素瘤患者的游离DNA片段普遍更短。他们还对比了肺癌患者和健康人的游离DNA,结果表明肺癌患者来源的游离DNA长度也更短小。

研究人员对比了来自于EGFR T790M突变肺癌患者和健康人循环DNA测序文库,结果发现当DNA片段比平均长度短20到50个碱基时,该片段等位基因的突变率提升2.5到9.1倍。这说明短的游离DNA可提示更高的等位基因突变率。

作者表示,对短的游离DNA进行准确筛查将有助于等位基因突变及肿瘤的发现,但其中的机制还需要更多研究进行进一步揭示。(生物谷Bioon.com)

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Doi:http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1006162 

Fragment Length of Circulating Tumor DNA

Hunter R. Underhill ,Jacob O. Kitzman,Sabine Hellwig,Noah C. Welker,Riza Daza,Daniel N. Baker,Keith M. Gligorich,Robert C. Rostomily,Mary P. Bronner,Jay Shendure

Malignant tumors shed DNA into the circulation. The transient half-life of circulating tumor DNA (ctDNA) may afford the opportunity to diagnose, monitor recurrence, and evaluate response to therapy solely through a non-invasive blood draw. However, detecting ctDNA against the normally occurring background of cell-free DNA derived from healthy cells has proven challenging, particularly in non-metastatic solid tumors. In this study, distinct differences in fragment length size between ctDNAs and normal cell-free DNA are defined. Human ctDNA in rat plasma derived from human glioblastoma multiforme stem-like cells in the rat brain and human hepatocellular carcinoma in the rat flank were found to have a shorter principal fragment length than the background rat cell-free DNA (134–144 bp vs. 167 bp, respectively). Subsequently, a similar shift in the fragment length of ctDNA in humans with melanoma and lung cancer was identified compared to healthy controls. Comparison of fragment lengths from cell-free DNA between a melanoma patient and healthy controls found that the BRAF V600E mutant allele occurred more commonly at a shorter fragment length than the fragment length of the wild-type allele (132–145 bp vs. 165 bp, respectively). Moreover, size-selecting for shorter cell-free DNA fragment lengths substantially increased the EGFR T790M mutant allele frequency in human lung cancer. These findings provide compelling evidence that experimental or bioinformatic isolation of a specific subset of fragment lengths from cell-free DNA may improve detection of ctDNA.

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