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Cell子刊:揭示肿瘤坏死因子抵抗感染新机制

  1. 肿瘤坏死因子
  2. 一氧化氮合酶
  3. 精氨酸酶
  4. 利什曼原虫
  5. IL-4
  6. 巨噬细胞

来源:生物谷 2016-07-12 20:30

在一项新的研究中,研究人员发现肿瘤坏死因子(TNF)抵抗导致感染的胞内病原体的一种新机制。

2016年7月12日/生物谷BIOON/--作为免疫系统的一种信使分子,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)在触发慢性炎症性疾病中发挥着重要作用。由于这个原因,TNF抑制剂是治疗类风湿性关节炎患者和某些炎症性肠病患者的一种标准方法。然而,TNF也防止感染,这意味着抑制它能够导致潜伏性感染重新露面。

如今,在一项新的研究中,来自德国埃朗根-纽伦堡大学(Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg)等机构的研究人员发现TNF抵抗导致感染的胞内病原体的一种新机制。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上,论文标题为“TNF-Mediated Restriction of Arginase 1 Expression in Myeloid Cells Triggers Type 2 NO Synthase Activity at the Site of Infection”。

为了保护机体免受胞内病原体如单细胞寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)感染,一氧化氮(nitric oxide, NO)必需产生。NO是巨噬细胞和其他的吞噬细胞通过2型一氧化氮合酶(type 2 NO synthase, NOS2)形成的。然而,NOS2的功能受到一种竞争性的被称作精氨酸酶1(arginase 1, Arg1)的抑制。

论文第一作者Ulrike Schleicher教授、论文通信作者Christian Bogdan教授和同事们通过细胞培养实验和一种感染模型证实TNF抑制Arg1合成,并且这种抑制作用依赖于信使分子白细胞介素4(IL-4)。这导致NO产量增加,从而抑制这些胞内病原体。

Bogdan教授解释道,“只要这些发现能够在利用人细胞正在进行的实验中得到证实的话,它们就为抗TNF治疗期间发生的易感染性增加提供一种合理的解释。在未来,同时使用Arg1抑制剂可能能够让与TNF抑制相关联的感染风险最小化。”(生物谷 Bioon.com)

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TNF-Mediated Restriction of Arginase 1 Expression in Myeloid Cells Triggers Type 2 NO Synthase Activity at the Site of Infection

Ulrike Schleicher10, Katrin Paduch10, Andrea Debus10, Stephanie Obermeyer, Till König12, Jessica C. Kling13, Eliana Ribechini, Diana Dudziak, Dimitrios Mougiakakos, Peter J. Murray, Renato Ostuni14, Heinrich Körner11, Christian Bogdan

doi:10.1016/j.celrep.2016.04.001
PMC:
PMID:

Neutralization or deletion of tumor necrosis factor (TNF) causes loss of control of intracellular pathogens in mice and humans, but the underlying mechanisms are incompletely understood. Here, we found that TNF antagonized alternative activation of macrophages and dendritic cells by IL-4. TNF inhibited IL-4-induced arginase 1 (Arg1) expression by decreasing histone acetylation, without affecting STAT6 phosphorylation and nuclear translocation. In Leishmania major-infected C57BL/6 wild-type mice, type 2 nitric oxide (NO) synthase (NOS2) was detected in inflammatory dendritic cells or macrophages, some of which co-expressed Arg1. In TNF-deficient mice, Arg1 was hyperexpressed, causing an impaired production of NO in situ. A similar phenotype was seen in L. major-infected BALB/c mice. Arg1 deletion in hematopoietic cells protected these mice from an otherwise lethal disease, although their disease-mediating T cell response (Th2, Treg) was maintained. Thus, deletion or TNF-mediated restriction of Arg1 unleashes the production of NO by NOS2, which is critical for pathogen control.

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