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J Immunol:调节性T细胞干预T细胞共刺激因子信号

  1. Treg
  2. 排异反应

来源:生物谷 2016-07-07 12:08

共刺激信号对于T细胞的激活十分关键,阻断这些信号通路能够有效治疗T细胞相关的疾病,其中典型的例子就是CD28/B7信号以及CD40/CD40L。CTLA4-Ig融合蛋白是由CTLA4分子的胞外区域IgG的的Fc片段融合而成,它能够高亲和性地结合B7.1以及B7.2分子(CD80与CD86),以及阻断其与CD28的结合。

2016年7月7日 讯 /生物谷BIOON/ --共刺激信号对于T细胞的激活十分关键,阻断这些信号通路能够有效治疗T细胞相关的疾病,其中典型的例子就是CD28/B7信号以及CD40/CD40L。CTLA4-Ig融合蛋白是由CTLA4分子的胞外区域IgG的Fc片段融合而成,它能够高亲和性地结合B7.1以及B7.2分子(CD80与CD86),以及阻断其与CD28的结合。

2005年开始,CTLA4-Ig就被FDA批准用于治疗风湿性关节炎,2011年上市的二代分子被用于缓解肾脏移植排斥反应。此外,在小鼠的移植排斥反应试验中,CTLA4-ig也有明显的效果。不过,单独地使用CTLA4并不能完全阻断移植排斥反应,CTLA4与CD40L的结合使用能够取得更加明显的效果。

直到目前为止,CD28以及CD40的信号如何调节免疫耐受的机制还不太清楚。一般认为,在没有共刺激信号存在的情况下,T细胞容易诱发"失活"表型并发生细胞凋亡。另外一些研究表明Treg细胞可能参与了这一过程。通过联合使用CTLA4以及MR1(CD40L阻断性抗体),能够引发Treg比例的升高。此外,体外试验表明:即使加入了上述两类阻断性的抗体,Treg的活性似乎没有收到影响。不过,究竟Treg的升高对于免疫耐受的产生有哪些作用目前仍不清楚。

为了研究这一问题,来自比利时Hospital Gasthuisberg大学的Jan L. Ceuppens课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者分别将小鼠的CD4 T细胞与CD8 T细胞取出,并接种进入经过辐照处理的另一品系小鼠体内。受体小鼠之后每天都分别注射MR1抗体或CTLA4-Ig重组蛋白。经过一段时间的处理,作者发现MR1的处理能够有效抑制CD4 T细胞移植产生的免疫排斥,而CTLA4-Ig则能够抑制CD8 T细胞引发的免疫排斥反应。

进一步,作者发现MR1能够特异性抑制与宿主有反应能力的供体CD4 T细胞。而CTLA4-Ig则能够有效提高Treg细胞的增殖能力,体内试验也证明了CTLA4-Ig在促进Treg细胞增殖方面的作用。

最后,作者通过体内试验证明MR1与CTLA4-Ig的联合处理引发的免疫耐受依赖于供体的Treg细胞。(生物谷bioon.com)

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doi: 10.4049/jimmunol.1502039

PMC:

PMID:

Regulatory T Cell-Dependent and -Independent Mechanisms of Immune Suppression by CD28/B7 and CD40/CD40L Costimulation Blockade

Isabel Vogel, Bert Verbinnen, Stefaan Van Gool,1 and Jan L. Ceuppens

Blocking of costimulatory CD28/B7 and CD40/CD40L interactions is an experimental approach to immune suppression and tolerance induction. We previously reported that administration of a combination of CTLA-4Ig and MR1 (anti-CD40L mAb) for blockade of these interactions induces tolerance in a fully mismatched allogeneic splenocyte transfer model in mice. We now used this model to study whether regulatory T cells (Tregs) contribute to immune suppression and why both pathways have to be blocked simultaneously. Mice were injected with allogeneic splenocytes, CD4+ T cells, or CD8+ T cells and treated with MR1 mAb and different doses of CTLA-4Ig. The graft-versus-host reaction of CD4+ T cells, but not of CD8+ T cells, was inhibited by MR1. CTLA-4Ig was needed to cover CD8+ T cells but had only a weak effect on CD4+ T cells. Consequently, only the combination provided full protection when splenocytes were transferred. Importantly, MR1 and low-dose CTLA-4Ig treatment resulted in a relative increase in Tregs, and immune suppressive efficacy was abolished in the absence of Tregs. High-dose CTLA-4Ig treatment, in contrast, prevented Treg expansion and activity, and in combination with MR1 completely inhibited CD4+ and CD8+ T cell activation in a Treg-independent manner. In conclusion, MR1 and CTLA-4Ig act synergistically as they target different T cell populations. The contribution of Tregs to immune suppression by costimulation blockade depends on the concentration of CTLA-4Ig and thus on the degree of available CD28 costimulation.

 

 

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