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J Immunol:CD38单抗Daratumumab能够引发FcR介导的细胞程序性死亡

来源:生物谷 2016-06-22 10:59

2016622日 讯 /生物谷BIOON/ --Daratumumab (DARA) 是一类能够与CD38特异性结合的人源化抗体。CD38主要表达于多发性骨髓瘤细胞表面,2015年,美国FDA批准DARA用于治疗多发性骨髓瘤患者。通过对大量临床试验的分析,发现DARA治疗多发性骨髓瘤的有效率为31%,接受治疗的患者平均寿命为19.9个月。目前对于DARA的试验正处于III期临床,一些研究也在寻找适用于DARA治疗的其它肿瘤,比如淤积骨髓瘤以及非霍奇金型淋巴瘤等等。

目前关于DARA杀伤肿瘤的分子机制了解的有很多,包括FC受体介导的效应机制,补体介导的细胞毒性反应,抗体介导的细胞毒性反应以及抗体介导的巨噬作用。另外,由于一些调节性T细胞与B细胞表面也表达CD38,因此DARA对于免疫反应也有一定的调节作用。

抗体通过FcgammaR与活化的免疫系统结合,能够启动抗体介导的毒性反应与吞噬作用。另外,Fc片段与其受体的结合还能够引发肿瘤细胞内部的信号传递,其中包括促进细胞程序性死亡(主要为外源性细胞凋亡)。而抗体的交联反应则能够进一步促进这一促凋亡效应。

为了研究DARA在肿瘤细胞程序性死亡过程中的作用,来自荷兰乌得勒支大学的Peter Boross课题组进行了深入的研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者通过体外实验对表达CD38的肿瘤细胞进行DARA刺激,结果显示,DARA能够促进肿瘤细胞的凋亡。进一步,作者发现DARA的促凋亡活性依赖于细胞表面的FcgammaR

之后,作者通过显微观察,发现DARA的刺激能够引发肿瘤细胞的聚集成簇。

最后,作者通过体内试验证明了DARA促进肿瘤细胞凋亡的效应。(生物谷Bioon.com

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doi: 10.4049/jimmunol.1501351

PMC:

PMID:

The Therapeutic CD38 Monoclonal Antibody Daratumumab Induces Programmed Cell Death via Fcγ Receptor–Mediated Cross-Linking

Marije B. Overdijk, J. H. Marco Jansen, Maaike Nederend, Jeroen J. Lammerts van Bueren, Richard W. J. Groen, Paul W. H. I. Parren, Jeanette H. W. Leusen,2 and Peter Boross

Emerging evidence suggests that FcγR-mediated cross-linking of tumor-bound mAbs may induce signaling in tumor cells that contributes to their therapeutic activity. In this study, we show that daratumumab (DARA), a therapeutic human CD38 mAb with a broad-spectrum killing activity, is able to induce programmed cell death (PCD) of CD38+ multiple myeloma tumor cell lines when cross-linked in vitro by secondary Abs or via an FcγR. By comparing DARA efficacy in a syngeneic in vivo tumor model using FcRγ-chain knockout or NOTAM mice carrying a signaling-inactive FcRγ-chain, we found that the inhibitory FcγRIIb as well as activating FcγRs induce DARA cross-linking–mediated PCD. In conclusion, our in vitro and in vivo data show that FcγR-mediated cross-linking of DARA induces PCD of CD38-expressing multiple myeloma tumor cells, which potentially contributes to the depth of response observed in DARA-treated patients and the drug’s multifaceted mechanisms of action.

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