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Nat Com:猪心脏在狒狒体内存活超两年 跨物种器官移植究竟还有多远?

来源:生物谷 2016-04-09 12:46

2016年4月9日讯 /生物谷BIOON/ --仅在美国,每年就有大约22%等待接受人类器官移植的病人发生死亡,用于器官移植的人类器官非常短缺。一直以来,科学家们都希望能够用动物器官进行替代,其中猪的器官似乎非常具有应用前景。

在美国NIH进行的一项长期试验中,研究人员将猪的心脏移植到狒狒腹部,日前他们公布了五个移植猪心脏的生存数据,其中一个心脏在狒狒体内保持了近三年的健康状态。虽然这些数据还不足以说明临床试验的可行性,但是这项研究仍然为跨物种器官移植领域带来了令人振奋的一些证据。

领导这项研究的Muhammad Mohiuddin医生表示:“过去人们认为这样的试验有些疯狂,也没什么意义。但是通过这些实验,我们意识到对人类进行跨物种器官移植完全可以实现。”

简单地将器官从一个动物移植到另一个动物会立即引起宿主免疫系统发起强烈的攻击。在一些早期的跨物种移植实验中,器官存活的时间仅有几分钟。猪的血管细胞表面存在一种叫做α-1,3-半乳糖苷转移酶的分子,能够引起人类机体产生抗体,进而导致血栓形成。虽然在2001年的时候科学家们构建出缺少gal基因的基因工程猪,但是猪的器官在狒狒及其他非人灵长类动物体内仍然只能存活数月,接受移植的动物需要通过药物抑制免疫系统,避免排斥外源器官,但同时也使它们易于受到感染。

在这项研究中,研究人员进行了许多靶向药物筛选,希望找到既可以保护移植器官,又不会将免疫系统全部破坏的药物。其中最具前景的是一支能够结合CD40的抗体,研究人员将这种抗体与血液稀释药物肝素共同用于接受了基因工程猪来源的心脏移植的五只狒狒。这些供体猪不仅缺失gal基因,同时表达另外两种人类基因帮助抑制血栓形成。

在这个试验中,研究人员并没有将狒狒自身的心脏移除,而是将猪心脏与腹部的血管相连,这样就可以避免进行复杂的心脏手术,同时可以研究免疫排斥反应。这些移植的心脏存活时间更长,但是否已经产生免疫耐受?为解答这一问题,研究人员将anti-CD40抗体撤出,结果发现一旦停止使用抗体,狒狒的免疫系统就开始排斥猪心脏。其中一只狒狒在停药前进行了一年的免疫抑制,它体内移植的猪心脏可以在低剂量的药物作用下维持存活,这表明低剂量的免疫抑制药物仍然是有效的,但这也意味着这种移植方法还是需要终生进行免疫抑制。

除此之外,也有专家提出将心脏移植到腹部可以存活并不意味着这个心脏就可以正常工作,将其移植到胸腔能否真正替代原来的心脏仍然是个大问题。

相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/ncomms11138 

Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft

Muhammad M. Mohiuddin, Avneesh K. Singh, Philip C. Corcoran, Marvin L. Thomas III, Tannia Clark, Billeta G. Lewis, Robert F. Hoyt, Michael Eckhaus, Richard N. Pierson III, Aaron J. Belli, Eckhard Wolf, Nikolai Klymiuk, Carol Phelps, Keith A. Reimann, David Ayares & Keith A. Horvath

Preventing xenograft rejection is one of the greatest challenges of transplantation medicine. Here, we describe a reproducible, long-term survival of cardiac xenografts from alpha 1-3 galactosyltransferase gene knockout pigs, which express human complement regulatory protein CD46 and human thrombomodulin (GTKO.hCD46.hTBM), that were transplanted into baboons. Our immunomodulatory drug regimen includes induction with anti-thymocyte globulin and αCD20 antibody, followed by maintenance with mycophenolate mofetil and an intensively dosed αCD40 (2C10R4) antibody. Median (298 days) and longest (945 days) graft survival in five consecutive recipients using this regimen is significantly prolonged over our recently established survival benchmarks (180 and 500 days, respectively). Remarkably, the reduction of αCD40 antibody dose on day 100 or after 1 year resulted in recrudescence of anti-pig antibody and graft failure. In conclusion, genetic modifications (GTKO.hCD46.hTBM) combined with the treatment regimen tested here consistently prevent humoral rejection and systemic coagulation pathway dysregulation, sustaining long-term cardiac xenograft survival beyond 900 days.

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