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Nat Med:大众认知又遭颠覆 抑癌因子PTEN也促癌?

来源:生物谷 2016-03-21 13:21

                  

2016年3月20日讯 /生物谷BIOON/ --最近,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现在多种癌症类型中扮演抑制因子角色的PTEN并非总是发挥抗癌作用,该研究发现PTEN分子能够促进前体B细胞发生癌转化,因此靶向清除PTEN可能是治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病的一种新策略。

许多研究表明PTEN是PI3K-AKT信号途径的一个负调控因子,也是一种强力的肿瘤抑制因子,许多癌症类型中都存在PTEN突变,PTEN功能缺失是导致多种癌症发生的重要因素。

在该研究中为了检测PTEN在前体B细胞急性淋巴细胞白血病(pre-B ALL)中是否也发挥肿瘤抑制作用,研究人员在pre-B ALL小鼠模型中利用cre介导了Pten的敲除。他们发现相比于PTEN在其它类型癌症中发挥的抑癌作用,Pten缺失会引起pre-B ALL细胞发生快速的细胞死亡,并且足以清除模型小鼠体内的白血病细胞。

随后研究人员又利用PTEN小分子抑制剂处理人类pre-B ALL细胞,发现会导致AKT的高度激活,同时还会激活p53肿瘤抑制因子介导的细胞周期暂停和细胞死亡。研究人员认为在pre-B ALL细胞中PTEN功能丧失在功能上等同于自身反应性pre-B ALL细胞受体通路的急性激活,该通路本身可参与自身反应性B 细胞的清除。

综上所述,该研究提出靶向抑制PTEN,高度激活AKT能够触发检查点能够达到清除自身反应性B细胞的目的,这也代表了攻克人类急性淋巴细胞白血病药物抵抗的一种新策略,对于该类型白血病的治疗具有重要意义。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/nm.4062 

PTEN opposes negative selection and enables oncogenic transformation of pre-B cells

Seyedmehdi Shojaee, Lai N Chan, Maike Buchner, Valeria Cazzaniga, Kadriye Nehir Cosgun, Huimin Geng, Yi Hua Qiu, Marcus Dühren von Minden, Thomas Ernst, Andreas Hochhaus, Giovanni Cazzaniga, Ari Melnick, Steven M Kornblau, Thomas G Graeber, Hong Wu, Hassan Jumaa & Markus Müschen

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a negative regulator of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and protein kinase B (AKT) signaling pathway and a potent tumor suppressor in many types of cancer. To test a tumor suppressive role for PTEN in pre-B acute lymphoblastic leukemia (ALL), we induced Cre-mediated deletion of Pten in mouse models of pre-B ALL. In contrast to its role as a tumor suppressor in other cancers, loss of one or both alleles of Pten caused rapid cell death of pre-B ALL cells and was sufficient to clear transplant recipient mice of leukemia. Small-molecule inhibition of PTEN in human pre-B ALL cells resulted in hyperactivation of AKT, activation of the p53 tumor suppressor cell cycle checkpoint and cell death. Loss of PTEN function in pre-B ALL cells was functionally equivalent to acute activation of autoreactive pre–B cell receptor signaling, which engaged a deletional checkpoint for the removal of autoreactive B cells. We propose that targeted inhibition of PTEN and hyperactivation of AKT triggers a checkpoint for the elimination of autoreactive B cells and represents a new strategy to overcome drug resistance in human ALL.

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