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Nat Med:是什么导致2型糖尿病患者机体胰岛素耐受性的发生?

来源:生物谷 2016-03-09 09:57

图片来源:medicalxpress.com

2016年3月9日 讯 /生物谷BIOON/ --当前美国有超过2900万糖尿病患者,其中主要为2型糖尿病患者,而谈及胰岛素耐受性似乎是很多患者的家常便饭,这患者机体不能有效地处理糖类;因此理解胰岛素耐受性的发生机制对于有效治疗这种慢性疾病非常重要,近日刊登于国际杂志Nature Medicine上的一项研究报告中,来自宾夕法尼亚大学的科学家通过研究发现较高水平的特殊氨基酸或和2型糖尿病之间存在密切关联。

文章中,研究者利用人类肌肉和血液样本进行研究来寻找引发胰岛素耐受性的原因;对于2型糖尿病而言,胰岛素耐受性的问题意味着患者机体对大量胰岛素并不能有效产生反应,当很多患者将这种耐受性认为是血液中血糖水平时,糖尿病就成为了一种过度脂肪的问题,尤其是骨骼肌中存在的大量脂肪,其就会引发患者机体胰岛素耐受性的发生,如果肌肉中脂肪水平降低,胰岛素耐受性或许就会被抑制。

医学博士Zoltan Arany指出,我们想知道脂肪到底如何进入到肌肉中去,以及特定氨基酸水平的增加是否和患者胰岛素耐受性相关,为此我们对糖尿病患者伴随机体血液中支链氨基酸水平升高进行研究,目前我们并不清楚是什么原因引发胰岛素耐受及糖尿病的发生,而且我们也并不清楚血糖水平升高和特殊氨基酸之间的关联。

研究人员在研究中发现了一种名为3-HIB的特殊氨基酸破碎副产物,其由肌肉细胞所分泌,可以激活血管内壁细胞将较多的脂肪运输到骨骼肌组织中,从而引发肌肉中脂肪堆积,最终引发小鼠机体胰岛素耐受性的发生,而抑制肌肉细胞中3-HIB的合成或许就可以阻断肌肉中脂肪的吸收。本文研究中研究者揭示了3-HIB如何调节脂肪酸在肌肉中的输入和输出,同时也揭示了氨基酸水平的增加如何诱发糖尿病的发生。

深入研究后研究者指出,3-HIB分子实际上在2型糖尿病患者中水平较高,而且Arany及其同时还希望后期进行更多研究来检测2型糖尿病患者机体中这种机制存在的天然机制,新型机制的发现,即机体破碎特殊氨基酸驱动脂肪进入脂肪,最终引发胰岛素耐受性的发生,相关研究为后期开展更多和胰岛素耐受性的相关研究,并且开发新型治疗糖尿病的疗法提供了一定帮助和线索。(生物谷Bioon.com)

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A branched-chain amino acid metabolite drives vascular fatty acid transport and causes insulin resistance

Cholsoon Jang, Sungwhan F Oh, Shogo Wada, Glenn C Rowe, Laura Liu, Mun Chun Chan, James Rhee, Atsushi Hoshino, Boa Kim, Ayon Ibrahim, Luisa G Baca, Esl Kim, Chandra C Ghosh, Samir M Parikh, Aihua Jiang, Qingwei Chu, Daniel E Forman, Stewart H Lecker, Saikumari Krishnaiah, Joshua D Rabinowitz, Aalim M Weljie, Joseph A Baur, Dennis L Kasper & Zoltan Arany

Epidemiological and experimental data implicate branched-chain amino acids (BCAAs) in the development of insulin resistance, but the mechanisms that underlie this link remain unclear1, 2, 3. Insulin resistance in skeletal muscle stems from the excess accumulation of lipid species4, a process that requires blood-borne lipids to initially traverse the blood vessel wall. How this trans-endothelial transport occurs and how it is regulated are not well understood. Here we leveraged PPARGC1a (also known as PGC-1α; encoded by Ppargc1a), a transcriptional coactivator that regulates broad programs of fatty acid consumption, to identify 3-hydroxyisobutyrate (3-HIB), a catabolic intermediate of the BCAA valine, as a new paracrine regulator of trans-endothelial fatty acid transport. We found that 3-HIB is secreted from muscle cells, activates endothelial fatty acid transport, stimulates muscle fatty acid uptake in vivo and promotes lipid accumulation in muscle, leading to insulin resistance in mice. Conversely, inhibiting the synthesis of 3-HIB in muscle cells blocks the ability of PGC-1α to promote endothelial fatty acid uptake. 3-HIB levels are elevated in muscle from db/db mice with diabetes and from human subjects with diabetes, as compared to those without diabetes. These data unveil a mechanism in which the metabolite 3-HIB, by regulating the trans-endothelial flux of fatty acids, links the regulation of fatty acid flux to BCAA catabolism, providing a mechanistic explanation for how increased BCAA catabolic flux can cause diabetes.

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