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J Immunol:IL-33抗肿瘤活性分子机制

  1. II型ILC
  2. IL-33
  3. 肿瘤

来源:生物谷 2016-02-24 18:38

细胞因子被认为能够通过调节免疫系统进而识别并摧毁癌细胞。目前已经有多种细胞因子被批准作为治疗癌症患者的药物,其中包括Th1型细胞因子(IL-2, IFN-g, TNF-a, and GM-CSF),另外,Th2型细胞因子(IL-4 and IL-13

 
2016年2月24日 讯 /生物谷BIOON/ --细胞因子被认为能够通过调节免疫系统进而识别并摧毁癌细胞。目前已经有多种细胞因子被批准作为治疗癌症患者的药物,其中包括Th1型细胞因子(IL-2, IFN-g, TNF-a, and GM-CSF),另外,Th2型细胞因子(IL-4 and IL-13)目前在动物试验中也被证明具有一定的抗肿瘤活性。尽管其中的分子机制在25年来一直没有弄清楚,但研究表明通过在肿瘤细胞中人为地表达Th2型细胞因子,能够抑制肿瘤的发育。因此Th2型细胞因子可能直接能够抑制肿瘤的生长。
 
IL-33是一类Th2型细胞因子,不过它对多种免疫细胞以及非免疫细胞都具有一定的影响。之前的研究已经表明IL-33具有一定的抗肿瘤活性,如果人为地在肿瘤细胞中高表达IL-33,或者通过注射的方式将外源IL-33导入肿瘤组织,则会促进肿瘤特异性杀伤性T细胞反应,从而增强抗肿瘤效应。然而,对于II型天然淋巴细胞,即对IL-33反应最为强烈的淋巴细胞亚群,是否也参与者这一过程仍未可知。对此,来自韩国蔚山大学的Byungsuk Kwon进行了相关研究,结果发表在最近一期的《Journal of immunology》杂志上。
 
首先,作者向EL-4淋巴瘤细胞系中转入了IL-33基因时期过量表达。通过比较对照组EL-4与IL-33过表达的EL-4在体内的生长情况,作者发现IL-33的过表达能够抑制肿瘤的生长。免疫组化染色结果也表明:IL-33能够引发大量的粒细胞向肿瘤组织浸润。
 
之后,作者通过流失的方法检测发现在IL-33过表达的肿瘤在体内生长的过程中,有大量的II型ILC细胞向肿瘤组织附近聚集。而且体外刺激实验表明这部分II型ILC对于IL-33的刺激具有强烈的反应,能够大量增殖。接下来,作者向ILC-2缺失突变体小鼠中转入肿瘤细胞使其在体内发育,之后人为地导入外源的II型ILC。结果显示,ILC-II的导入能够抑制肿瘤的生长。这表明II型ILC具有抗肿瘤活性。
 
进一步,作者发现这部分ILC-22细胞能够大量分泌趋化因子CXCL1以及CXCL2,这两类趋化因子能够与肿瘤细胞表面的受体CXCR2结合从而促进肿瘤细胞发生凋亡。另外,作者还发现IL-33的存在对于诱导肿瘤细胞表达CXCR2也具有重要的作用,这是通过活性氧信号实现的。
 
综上,作者通过一系列体内外实验阐释了IL-33与II型ILC在抑制肿瘤生长中的作用。(生物谷Bioon.com)
 
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PMC:
 
PMID:
 
Intratumorally Establishing Type 2 Innate Lymphoid Cells Blocks Tumor Growth
 
Juyang Kim, Wonyoung Kim, U J. Moon, Hyun J. Kim, Hye-Jeong Choi, Jeong-Im Sin, Neung H. Park, Hong R. Cho and Byungsuk Kwon
 
A long-standing question in the field of tumor immunotherapy is how Th2 cytokines block tumor growth. Their antitumor effects are particularly prominent when they are secreted continuously in tumors, suggesting that Th2 cytokines may create a tumor microenvironment unfavorable for tumor growth independently of adaptive immunity. In this study, we show that local production of IL-33 establishes a high number of type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) with potent antitumor activity. IL-33 promotes secretion of a massive amount of CXCR2 ligands from ILC2s but creates a tumor microenvironment where tumor cells express CXCR2 through a dysfunctional angiogenesis/hypoxia/reactive oxygen species axis. These two signaling events converge to reinforce tumor cell-specific apoptosis through CXCR2. Our results identify a previously unrecognized antitumor therapeutic pathway wherein ILC2s play a central role.
 

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