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盘点:非编码RNA与癌症关联性研究进展

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  5. 非编码RNA

来源:生物谷 2016-01-25 17:36

非编码RNA(Non-coding RNA)即指不编码蛋白质的RNA。人类基因组计划发现人类基因组中有30亿个碱基对,其中1.5%能够编码蛋白质,98.5%是非蛋白质编码基因,这些基因序列一度被认为是垃圾基因。然而随后的ENCODE计划表明,大约75%的人类基因组能被转录成RNAs,当中74%是非蛋白编码RNA(ncRNAs)。

非编码RNA(Non-coding RNA)即指不编码蛋白质的RNA。人类基因组计划发现人类基因组中有30亿个碱基对,其中1.5%能够编码蛋白质,98.5%是非蛋白质编码基因,这些基因序列一度被认为是垃圾基因。然而随后的ENCODE计划表明,大约75%的人类基因组能被转录成RNAs,当中74%是非蛋白编码RNA(ncRNAs)。

随着基因组学和生物信息学的发展,尤其是高通量测序技术的大量应用,科学家发现了越来越多的非蛋白编码的转录单元(即非编码RNA,ncRNAs),长非编码RNA在许多重要的生物进程中都起着重要作用,在哺乳动物早期发育过程中lncRNA能调节多种细胞中的基因表达,癌细胞中lncRNAs的改变也被发现与肿瘤形成、发展和转移密切相关,近期的研究还发现,非编码RNA,尤其是microRNA参与了炎症反应的发展,它们对稳定和维持一些细胞类型的基因表型特征十分重要。

近日,有研究人员在Cancer Cell上刊文称他们鉴别出了13种不同类型癌症相关的非编码片段,本文中小编就盘点了ncRNAs和癌症之间的关联性研究。

【1】PLoS ONE:现微小RNA可能被用来抑制前列腺癌的进展

大约有七分之一的男性在一生过程中会患前列腺癌,约36分之一的男性会死于前列腺癌。

PLOS ONE杂志刊登的一项新研究结果揭示了一种新的微小RNA,能充当肿瘤抑制因子。当这一微小RNA被一种抗雌激素药物激活时,其有助于抑制癌症进展。

MicroRNAs(miRNA)是很短的RNA分子,起到调节基因表达的作用。Shuk-Mei Ho博士说:一个miRNA可以针对多个基因,但它们的表达往往被癌细胞劫持,破坏多种致癌或肿瘤抑制途径。

她和他们的团队发现了一种新的miRNA--hsa-miR-765,其被FDA批准的抗雌激素药物(氟维司群)所激活。这种miRNA抑制HMGA1的表达,HMGA1在以前的研究中被发现与前列腺癌的进展和复发有关。这些研究结果不仅有助于更新抗雌激素功效的新见解,同时也有助使用miRNA来监测药物疗效的潜力。

【2】Oncogene:长链非编码RNA与免疫细胞癌变研究获进展

Abelson鼠白血病病毒(A-MuLV)是一种可以诱导小鼠淋巴细胞癌变的逆转录病毒,v-Abl是A-MuLV的癌基因。Bcr-Abl癌基因是由位于人类9号染色体的c-Abl基因和22号染色体的Bcr基因断裂易位融合而成,编码的Bcr-Abl融合蛋白可以诱发人的慢性粒细胞白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。

Abl(v-Abl,Bcr-Abl)诱导的免疫细胞癌变涉及许多与细胞凋亡和增殖相关信号转导通道的异常调控、相关信号分子的突变或者修饰以及短链非编码RNA(miRNA)的异常表达等生物学过程。近年来大量的实验证据表明长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)在细胞生命活动中发挥重要作用,但是lncRNA在Abl诱导免疫细胞转化过程中的作用仍不清楚。

中国科学院微生物研究所陈吉龙研究员领导的病毒感染与肿瘤发生机理研究组针对lncRNAs在鼠白血病病毒的v-Abl、人类Bcr-Abl癌基因诱导的细胞癌变中的功能展开研究。利用lncRNA表达谱芯片分析了Bcr-Abl转化的人白细胞系K562中lncRNA的表达情况,发现K562细胞中存在多种lncRNAs的表达,干扰Bcr-Abl导致其中许多lncRNAs的表达水平发生显著变化。经过初步的功能试验筛选,集中在lncRNA-BGL3(lncRNA Beta Globin Locus 3)和H19进行了深入的研究。

【3】Genome Biol:RNA序列可帮助医生定制前列腺癌个性化疗法

根据发表在Genome Biology杂志上一项新研究证实,RNA测序可以帮助医生预测前列腺癌如何回应治疗。由于肿瘤RNA能显示治疗引起的肿瘤实时改变,研究人员认为这可能是一个有用的工具,以帮助诊断和预测哪些治疗将对个别癌症患者有最好的治疗效益。

Colin Collins和Alexander Wyatt比对25名患者的治疗结果与他们前列腺癌肿瘤的RNA序列。他们认为,利用一些病人肿瘤RNA之间的相似性,可能开辟新的治疗途径。全球范围内,前列腺癌是第四大最常见的癌症。医生通常建议治疗组合,因为不同病人之间的治疗反应有很大的差别。

【4】JCI:促发儿童骨肿瘤的非编码RNA

尤文氏肉瘤是骨或其周围软组织癌症,主要影响儿童和年轻成人。尤文氏肉瘤的特点是易位事件的发生,即RNA结合蛋白——EWS与转录因子如FLI1的融合。

以前的研究工作表明,该融合蛋白EWS-FLI1通过改变基因表达,促进癌症,但融合蛋白作用的靶基因是未知的。

发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的最新研究表明,一种长链非编码RNA即尤因肉瘤相关转录物1(EWSAT1)是融合蛋白的一个重要作用靶标。

【5】Genes Devel:科学家鉴别出可抑制致死性脑瘤癌基因表达的小RNA分子

近日,刊登在国际杂志Genes & Development上的一篇研究论文中,来自美国西北大学的研究人员通过研究发现,一种名为miR-182的小RNA分子可以抑制多形性胶质母细胞瘤(GBM)小鼠机体中的促癌基因的表达,而GBM是一类致死性难以治愈的脑瘤。

目前标准疗法药物主要是通过损伤DNA来阻断癌细胞再生,而新型方法则会阻断产生癌细胞的来源,即过表达特定蛋白的基因;Alexander Stegh教授说道,我们发现名为miR-182的RNA分子可以作为胶质母细胞瘤的抑制子来减少多种促癌基因的表达;而在这项研究中研究者利用一种名为球形核酸(SNAs)的纳米结构来安全地将miR-182分子跨过血脑屏障运输抵达肿瘤细胞,在肿瘤细胞中其就可以同时靶向作用多种癌基因的表达从而增加癌细胞的死亡并且减少癌细胞的生长,SNAs包括多种DNA和RNA链,其紧密折叠后形成了纳米结构的中心区域。

【6】长非编码RNA调控大肠癌代谢

长非编码RNA(lncRNA)通常不像正常的RNA一样编码蛋白。然而,它们在调节细胞功能方面确实起到了一定的作用,这引起了癌症研究者们的兴趣。

德州大学MD安德森癌症中心的科学家们发现,一种名为CCAT2的特殊lncRNA在体内和体外对癌症代谢均有调节作用。这些数据在费城4月20日举行的2015AACR年会上有所报道。

"能量代谢的变化是癌症的一个标志,因为恶性细胞可以调节它们的代谢通路来满足它们的能量需求。"实验疗法的教授George Calin博士说。"在我们的研究中,我们发现,CCAT2以一种等位基因特异性方式调节癌症代谢,这种方式与一种已知的大肠癌相关风险因子相匹配。这项研究的新颖性在于,发现了癌症代谢及lncRNAs对其调节的复杂机制。

【7】PNAS:科学家发现小RNA新家族可促进癌细胞增殖

自从上世纪五十年代被发现,转运RNA以其识别和转运特定氨基酸帮助细胞以信使RNA为模版进行蛋白质合成的重要功能被大家所熟知。但最近一些研究提出一些新的概念,认为tRNA并不总是转录的最终产物,它们还为一些小RNA的产生提供来源。

近日,来自美国的科学家发现激素相关的乳腺癌和前列腺癌细胞还可以特异性地产生一类新的小RNA,并且这些小RNA来源于tRNA,在促进细胞增殖方面发挥重要作用。相关研究成果发表在国际学术期刊PNAS上。

在早期的一些RNA测序研究中,研究人员观察到细胞转录组中存在大量tRNA片段,但这些片段通常被当作非功能性的降解产物。直到最近才发现tRNA还可以进一步产生具有功能性的小RNA,在这项研究中,研究人员将一群新发现的tRNA来源的小RNA称为性激素依赖性tRNA来源的RNA,简称为SHOT-RNA。

【8】PNAS:新型RNA运输系统或可治疗外套细胞淋巴瘤

由于平均存活时间仅有5-7年,外套细胞淋巴瘤(MCL)被认为是最恶性的血液癌症,而其疗法也几乎没有;每年大约有三千美国人被诊断为该疾病,尽管抑制外套细胞淋巴瘤发生转移的个体化疗法的开发正在不断进展,但系统性治疗药物向癌细胞中的运输一直都是全球癌症研究领域的一大挑战。

近日,刊登于国际杂志the Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)上的一项研究报告中,来自特拉维夫大学的科学家们就开发了一种新型的RNA运输系统,其或许可以帮助成功抑制动物模型和MCL患者组织样本的白细胞中癌症相关的蛋白质的增殖;研究者Peer说道,MCL就是遗传学研究的一个标志,在85%的病例中,定义恶性和原型B细胞淋巴瘤的特性就是基因CCND1活性的增加,其会引发细胞周期蛋白D1发生3000至15000倍的增加,细胞周期蛋白D1可以控制细胞的增殖,而利用siRNAs引发细胞周期蛋白D1表达下调或许是治疗恶性疾病的潜在手段。

【9】从心脏病到癌症——长非编码RNA到底发挥了什么作用?

直到近几年才发现人类基因的70%是非编码RNA,非编码RNA不能翻译为蛋白质,但仍在人体中发挥重要作用。Stefanie Dimmeler是首批发现一个microRNA亚群在血管再生中发挥重要作用的研究人员之一,她最近获得了欧洲研究委员会(ERC)的ERC高级研究员资助,这使她能够对另一群非编码RNA进行相关研究。Stefanie Dimmeler相信这一群非编码RNA在心脏病,中风和癌症发生中扮演了重要角色。

"如果你问我人类在进化发育过程中有什么特别的,我会说特别之处就在于存在超过30,000个非编码RNA,并且大部分的非编码RNA只在人类和灵长类动物之间存在。" Stefanie Dimmeler说道。从她研究的心血管再生角度来讲,心血管疾病如动脉硬化只在人类中以特定形式存在,有许多因子,如长非编码RNA,能够对这些疾病进行调控,它们可以通过影响血管内层的内皮细胞帮助器官和组织提供氧气和营养。

【10】Cancer cell:癌症中长非编码RNA全解读

人类基因组包含大约20,000个蛋白编码基因,但这些基因只占人类基因组的不到2%,而基因组的70%都用以合成非编码RNA,但到目前为止,仍然缺少系统性描述长非编码RNA在人类癌症中变化的研究。大部分对癌症基因组变化的研究都聚焦在编码蛋白的一小部分基因组。

最近,来自美国宾夕法尼亚大学的一支国际研究团队在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展,他们深入挖掘了与13种不同类型癌症有关的非蛋白编码RNA序列。

研究人员指出:"在知晓了组成基因组四分之三的都是非编码RNA序列之后,人们对于深入了解基因组,表观遗传以及长非编码序列如何变化有着极大需求,而这项研究恰恰填补了癌症研究中的这一空白。"

【11】癌症中的双面RNA

21世纪初,科学家们第一次开始认为microRNA——一种小的,非编码RNA分子,能够干扰蛋白质的翻译,可能与癌症有关。线索来自发育生物学,当 Frank Slack和他的同事在耶鲁大学发现,一种称为let-7的microRNA的变异导致了增加的细胞分裂。随后在2002年, Carlo Croce实验室研究人员在费城托马斯·杰斐逊大学,在慢性淋巴细胞白血病例样品中找到两个很常见基因缺失是两种microRNA的基因位点,miR15和miR16。而现在,十多年后,我们知道microRNA水平在每一个类型的肿瘤检测中基本上都是不正常的在某些肿瘤中,microRNA可以过量表达,而其他情况下可能会完全丢失。

一些实验研究表明,操纵一些与癌症有关的microRNA,比如删除过表达或促进低表达,或许可以逆转肿瘤。拿miR15和miR16举例,在Croce及其同事发现慢性B细胞性淋巴细胞性白血病(CLL)中的这两个基因位点表达缺失或下调出现一半以上机率后,另一个实验室证实,在小鼠实验中删去这个区域,会引起症状类似于人类CLL。Slack曾表示:“这是伟大直接的证据表明microRNA的缺失与癌症有因果关系。不过这群科学家又表明,直接称呼一个microRNA为肿瘤抑制基因或者促癌基因却过于草率。(生物谷Bioon.com)

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