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Science:肺泡神经内分泌细胞调节局部免疫反应机制

来源:生物谷 2016-01-13 17:33

2016年1月13日 讯 /生物谷BIOON/ --在静息状态下,人体肺部每分钟进出的空气大约有5-8升,其中含有大量的过敏原物质。这些信号能够被肺部表面的细胞识别并传递引发一系列生理反应,包括肺部血压,免疫反应,呼吸节律等方面,然而其中的机制并不清楚。肺部神经内分泌细胞(Pul-monary neuroendocrine cells, PNECs)是存在于肺部的一种细胞类型,占全部表皮细胞的1%。此前的体外研究结果表明PNEC对于感受氧气、肺部及支气管组织平滑肌运动以及免疫反应具有重要作用,但一直缺乏体内的证据。一些临床证据表明肺部的常见疾病,比如哮喘,气管发育不良以及胆囊纤维化等等,都伴随有PNEC数量的上升,但其中的因果关系也不清楚。

在小鼠肺部,PNEC一般以20-30个细胞成簇状分布,称作神经上皮小体(neuroepithelial bodies, NEB),它们一般形成囊泡状结构,充斥着有生物活性的神经肽。之前的研究表明,这些神经肽很可能参与了PNEC的生理活动,对此,来自威斯康星大学-麦迪孙分校的Xin Sun课题组进行了详细的研究。相关结果发表在最近一期的《science》杂志上。

首先,作者以"先天性横膈疝气"小鼠模型作为研究对象进行了生理学研究。该疾病是一类先天性的肺部功能严重缺陷的疾病,伴随有加重的免疫反应以及肺部高血压症状。解剖学结果显示,该小鼠肺部PNEC簇状结构消失,同时局部的PNEC神经肽含量上升。这导致了免疫细胞的过度浸润以及肺部的变形。

由于人类中该疾病的发生是由于一类叫做Roundabout Receptor(ROBO)的基因缺陷导致的。为了研究其中的分子机制,作者构建了肺部表皮细胞ROBO缺失突变体小鼠。这些小鼠虽然能够存活,但是它们出生后的第15天时肺部气体交换面积明显低于野生型。之后,作者分析了小鼠出生后第7天(此时肺部气体交换面积还没有减少的迹象)肺部细胞中基因的表达水平,并且把表达差异最为明显的20个基因拿来进行分析。结果显示,这20个基因中有15个都与免疫系统有关系,包括Ccl3,Cxcl2,Tnfa,Saa3等等。与此相符,肺积液中免疫细胞(包括T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞)的数量都有明显上升。这些结果表明该基因的缺失能够引发免疫反应的增强。

之后,作者通过分析不同类型细胞中ROBO的表达情况。结果显示:正常状态下PNEC中该基因的表达水平最高。为了证明ROBO对于PNEC的功能具有重要的作用,作者利用PNEC特异性启动子连接的CRE条件性地敲除了PNEC细胞中的ROBO基因。结果显示,该小鼠表现出与整体敲除ROBO后相似的生理学特征。这一结果表明ROBO基因主要是通过PNEC活性起到调节肺部功能的作用。

ROBO蛋白是一类细胞膜表面蛋白受体,它在其配体SILT家族蛋白存在与否的情况下均能发挥功能。事实上,通过分析silt缺失突变体小鼠的生理特征,表明任何一类SILT蛋白的缺失都不会影响PNEC的成簇形态。这表明ROBO在维持PNEC功能的这一方面并不依赖于其配体的存在。

为了研究PNEC成簇与免疫反应之间的关系,作者分析了细胞内部9类神经肽的表达情况。结果显示,在ROBO缺失的情况下,有5类神经肽发生了表达量的上调。这一变化在出生时已经发生,表明该生理反应不依赖于空气的刺激。之后,作者将其中一类表达量变化最为显著的Cgrp神经肽进行了突变。结果显示,突变体肺部巨噬细胞的数量明显降低,肺泡变形的症状也能得到部分的恢复。最后,作者利用一类"clodronate"药物对小鼠肺部进行处理,发现小鼠的肺泡病变的症状得到了改善。

综上,作者认为ROBO在肺部的PNEC中的特异性表达维持了其呈簇状的特性。在该稳态被打破时,肺部免疫细胞将会明显升高并最终导致肺泡的病变。(生物谷Bioon.com)

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DOI: 10.1126/science.aad7969

PMC:

PMID:

Pulmonary neuroendocrine cells function as airway sensors to control lung immune response

Kelsey Branchfield, Leah Nantie, Jamie M. Verheyden, Pengfei Sui, Mark D. Wienhold, Xin Sun

The lung is constantly exposed to environmental atmospheric cues. How it senses and responds to these cues is poorly defined. Here we show that Roundabout receptor (Robo) genes are expressed in pulmonary neuroendocrine cells (PNECs), a rare, innervated epithelial population. Robo inactivation in mouse lung results in an inability of PNECs to cluster into sensory organoids and triggers increased neuropeptide production upon exposure to air. Excess neuropeptides lead to an increase in immune infiltrates, that in turn remodel the matrix and irreversibly simplify the alveoli. We demonstrate in vivo that PNECs act as precise airway sensors that elicit immune responses via neuropeptides. These findings suggest that the PNEC and neuropeptide abnormalities documented in a wide array of pulmonary diseases may profoundly impact symptoms and progression.

 
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