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Mol Cell:新型能量感受器或可作为开发癌症药物的新靶点

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来源:生物谷 2016-01-11 18:17

近日来自辛辛那提大学研究成员组成的一个国际研究小组通过研究首次发现了一种感知GTP能量补给的特殊酶类,GTP是一种促进癌细胞无限增殖的能量源,而研究者希望通过以这种特殊酶类为靶点来开发治疗癌症的新型疗法,相关研究发表于国际杂志Molecular Cell上。

2016年1月11日 讯 /生物谷BIOON/ --近日来自辛辛那提大学研究成员组成的一个国际研究小组通过研究首次发现了一种感知GTP能量补给的特殊酶类,GTP是一种促进癌细胞无限增殖的能量源,而研究者希望通过以这种特殊酶类为靶点来开发治疗癌症的新型疗法,相关研究发表于国际杂志Molecular Cell上。

文章中,研究者Sasaki表示,名为PI5P4Kβ的酶类(phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinase-β,磷脂酰肌醇-5-磷酸盐-4-激酶β)可以像燃油表上的箭头一样,其可以通过一种次级信使来感知任意时间内细胞中可用的GTP能量的水平,而如今研究人员并不清楚发生这一过程的分子机制。

能量的感知对于癌细胞成功地进行增殖非常关键,细胞的快速分裂需要高水平的GTP,而且细胞需要知道能量是否够用;如果我们可以干扰酶类PI5P4Kβ感知可用能量及信息交流的能力,那么我们就可以有效减缓或阻断癌细胞的生长,包括多形性胶质母细胞瘤及转移性肿瘤的生长和扩散等。

这项研究中研究人员首次发现PI5P4Kβ可以作为GTP浓度的分子感受器,对于理解癌细胞能量代谢机制提供了一定的线索和研究依据;GTP-鸟苷三磷酸是细胞利用的两种能量分子中的一种,另外一种为ATP(三磷酸腺苷),ATP可以管理大部分细胞的能量需求;GTP也是蛋白质合成所必需的,而且其还是一种可以帮助细胞内过程发生的信号分子,当GTP水平增加,而且可以作为促进癌细胞增殖的能量时,其履行最初目的的能力就开始大打折扣了。

研究人员在实验室中鉴别出PI5P4Kβ作为GTP的感知子,而通过X线结构分析研究者在原子水平上发现PI5P4Kβ可以同GTP进行结合,同时还阐明了PI5P4Kβ结合GTP的分子机制;随后他们设计出了PI5P4Kβ突变并不能感知GTP浓度的细胞,从而就会损伤肿瘤细胞生长繁殖的能力,下一步研究者将利用药理学和分子生物学方法来在细胞培养液和肿瘤动物模型中靶向作用PI5P4Kβ。

通过揭示PI5P4Kβ感知GTP浓度的角色,研究人员或许就可以开发出一种新型的疾病疗法;如果他们可以寻找阻断PI5P4Kβ扮演能量指示子的新型药物,那么未来或许就可以以此来开发治疗恶性癌症的新型疗法了。(生物谷Bioon.com)

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The Lipid Kinase PI5P4Kβ Is an Intracellular GTP Sensor for Metabolism and Tumorigenesis

Kazutaka Sumita13, Yu-Hua Lo13, Koh Takeuchi13, Miki Senda, Satoshi Kofuji, Yoshiki Ikeda, Jumpei Terakawa, Mika Sasaki, Hirofumi Yoshino, Nazanin Majd, Yuxiang Zheng, Emily Rose Kahoud, Takehiro Yokota14, Brooke M. Emerling, John M. Asara, Tetsuo Ishida, Jason W. Locasale, Takiko Daikoku15, Dimitrios Anastasiou, Toshiya Senda, Atsuo T. Sasaki

While cellular GTP concentration dramatically changes in response to an organism’s cellular status, whether it serves as a metabolic cue for biological signaling remains elusive due to the lack of molecular identification of GTP sensors. Here we report that PI5P4Kβ, a phosphoinositide kinase that regulates PI(5)P levels, detects GTP concentration and converts them into lipid second messenger signaling. Biochemical analyses show that PI5P4Kβ preferentially utilizes GTP, rather than ATP, for PI(5)P phosphorylation, and its activity reflects changes in direct proportion to the physiological GTP concentration. Structural and biological analyses reveal that the GTP-sensing activity of PI5P4Kβ is critical for metabolic adaptation and tumorigenesis. These results demonstrate that PI5P4Kβ is the missing GTP sensor and that GTP concentration functions as a metabolic cue via PI5P4Kβ. The critical role of the GTP-sensing activity of PI5P4Kβ in cancer signifies this lipid kinase as a cancer therapeutic target.

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