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NEJM:个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性

来源:生物谷 2015-12-28 11:46

2015年12月28日 讯 /生物谷BIOON/ --靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革,但很多时候,肿瘤都会对药物产生耐受性,而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现,这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤,近日一项发表在NEJM上的研究论文中,来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况,当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时,新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。

Alice Shaw博士说道,对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言,比如克里唑蒂尼,更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效,然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性,而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性,而对老一代的抑制剂变得敏感。

文章中,研究者对一名52岁患转移性非小细胞肺癌肺癌的患者进行研究,该患者的癌症是由ALK基因参与的染色体的重排引发的,首先患者使用抑制剂克里唑蒂尼进行治疗,随后利用第二种ALK抑制剂色瑞替尼,进而再使用最新的ALK抑制剂lorlatinib,临床前试验结果显示这些药物都可以有效抵御ALK基因所有已知的耐药性突变,抑制剂lorlatinib可以减少患者肿瘤负担长达9个月,但随后患者机体的肝转移肿瘤就会死灰复燃,最终导致患者肝衰竭并且死亡,基于对耐药性的肝脏组织突变的分子分析,研究者发现患者机体转向到了对药物克里唑蒂尼(Crizotinib)产生反应,而且在数周内,病人机体的症状会发生明显改变,而且肝脏功能趋于正常,其对克里唑蒂尼(Crizotinib)的反应会持续6个月。

研究者发现,当患者因克里唑蒂尼治疗而复发时,患者机体就会出现第一个耐药性的突变,其会使得机体对克里唑蒂尼耐药,当药物lorlatinib抑制该突变后,第二种耐药性的突变最终就会出现。本文研究阐明了从患者机体中获取重复性的活检组织对于揭示机体对靶向性疗法耐受机制的重要性,对于ALK阳性的肺癌而言,研究者应当开发多种结构上不同的抑制剂,而其相同的目的都是靶向作用ALK基因,当然研究者还补充道,后期或许还需要进行大量的临床研究结合靶向疗法才能够更深入地揭示耐药性发生的本质。(生物谷Bioon.com)

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Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F

Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., Luc Friboulet, Ph.D., Ignaty Leshchiner, Ph.D., Justin F. Gainor, M.D., Simon Bergqvist, Ph.D., Alexei Brooun, Ph.D., Benjamin J. Burke, Ph.D., Ya-Li Deng, B.S., Wei Liu, M.A., Leila Dardaei, Ph.D., Rosa L. Frias, B.A., Kate R. Schultz, M.A., Jennifer Logan, M.S.N., Leonard P. James, M.D., Ph.D., Tod Smeal, Ph.D., Sergei Timofeevski, Ph.D., Ryohei Katayama, Ph.D., A. John Iafrate, M.D., Ph.D., Long Le, M.D., Michele McTigue, Ph.D., Gad Getz, Ph.D., Ted W. Johnson, Ph.D., and Jeffrey A. Engelman, M.D., Ph.D.

In a patient who had metastatic anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer, resistance to crizotinib developed because of a mutation in the ALK kinase domain. This mutation is predicted to result in a substitution of cysteine by tyrosine at amino acid residue 1156 (C1156Y). Her tumor did not respond to a second-generation ALK inhibitor, but it did respond to lorlatinib (PF-06463922), a third-generation inhibitor. When her tumor relapsed, sequencing of the resistant tumor revealed an ALK L1198F mutation in addition to the C1156Y mutation. The L1198F substitution confers resistance to lorlatinib through steric interference with drug binding. However, L1198F paradoxically enhances binding to crizotinib, negating the effect of C1156Y and resensitizing resistant cancers to crizotinib. The patient received crizotinib again, and her cancer-related symptoms and liver failure resolved. (Funded by Pfizer and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01970865.)

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