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PNAS:“救命药”竟成“夺命药”——PI3K抑制剂促进癌转移

来源:生物谷 2015-07-03 13:09

                                                        
2015年7月3日讯 /生物谷BIOON/ -- PI3K是一种蛋白激酶,目前许多研究发现在多种类型的人类癌症中都存在PI3K异常,这引起许多科学家的兴趣,并以PI3K为治疗靶点开发了许多种PI3K抑制剂药物,并且这些药物的开发正处于不同的临床验证阶段。但以目前的结果来看,PI3K抑制剂药物在临床应用方面效果并不理想,对于提高癌症病人生存率并无显著效果。
 
最近,来自美国wistar研究所的科学家们进行了一项新的研究,他们发现单独使用PI3K抑制剂进行癌症治疗可能会促进肿瘤细胞的侵袭性以及向其他器官的扩散,进而导致病人病情恶化。近日,该项研究的相关研究成果发表在国际学术期刊PNAS上。
 
在这项研究中,研究人员将研究重点放在细胞"能量工厂"--线粒体,对PI3K抑制剂处理的肿瘤细胞中线粒体如何发生重编程以及线粒体变化如何阻止靶向药物发挥有效作用进行了研究。研究人员发现未经抑制剂药物处理的细胞其线粒体主要围绕细胞核分布,而用PI3K抑制剂处理肿瘤细胞会引起线粒体向细胞膜特定区域移动,线粒体占据细胞周围骨架这一重要"战略"位置能够为细胞迁移和侵袭提供大量能量,这表明细胞运动和侵袭能力增强。
 
总得来说,这项研究所发现的结果与PI3K抑制剂药物的预期效果存在矛盾,PI3K抑制剂药物可能会促进肿瘤转移和侵袭,而这一过程需要依赖于线粒体功能应答,因此,开发PI3K抑制剂药物可能还需要将线粒体的功能应答变化考虑在内,结合线粒体变化情况开发新的药物组合治疗癌症。(生物谷Bioon.com)
 
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PI3K therapy reprograms mitochondrial trafficking to fuel tumor cell invasion
 
M. Cecilia Cainoa,b, Jagadish C. Ghosha,b, Young Chan Chaea,b, Valentina Vairac,d, Dayana B. Rivadeneiraa,b, Alice Faversanid, Paolo Rampinie, Andrew V. Kossenkovf, Katherine M. Airdg, Rugang Zhangg, Marie R. Websterb, Ashani T. Weeraratnab, Silvano Bosarid,h, Lucia R. Languinoa,i, and Dario C. Altieri
 
Molecular therapies are hallmarks of "personalized" medicine, but how tumors adapt to these agents is not well-understood. Here we show that small-molecule inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) currently in the clinic induce global transcriptional reprogramming in tumors, with activation of growth factor receptors, (re)phosphorylation of Akt and mammalian target of rapamycin (mTOR), and increased tumor cell motility and invasion. This response involves redistribution of energetically active mitochondria to the cortical cytoskeleton, where they support membrane dynamics, turnover of focal adhesion complexes, and random cell motility. Blocking oxidative phosphorylation prevents adaptive mitochondrial trafficking, impairs membrane dynamics, and suppresses tumor cell invasion. Therefore, "spatiotemporal" mitochondrial respiration adaptively induced by PI3K therapy fuels tumor cell invasion, and may provide an important antimetastatic target.
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