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PNAS:科学家阐明抵御肺结核的新型抗生素靶点

  1. 抗生素
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来源:生物谷 2015-07-02 14:19

最近来自苏赛克斯大学等处的科学家通过研究揭开了引发肺结核发生的结核杆菌致病的关键过程,相关研究刊登于国际杂志PNAS上,该研究或为开发抵御肺结核发生的新型抗生素提供思路。

2015年7月2日 讯 /生物谷BIOON/ --最近来自苏赛克斯大学等处的科学家通过研究揭开了引发肺结核发生的结核杆菌致病的关键过程,相关研究刊登于国际杂志PNAS上,该研究或为开发抵御肺结核发生的新型抗生素提供思路。

肺结核是世界上头号传染性疾病,其每年会引发150万人死亡,引发结核的结核分枝杆菌据估计在全球三分之一的人群机体中都存在,尽管活动性的肺结核仅在十分之一的个体中发生。尽管结核病变可以治愈,但细菌耐药性也在不断产生,目前科学家们面临的巨大挑战就是如何开发出一种新型药物来治疗肺结核,尤其是耐药性的肺结核。

文章中研究者发现,结核分枝杆菌细胞中阅读DNA的信息的方式不同于其它细菌,该阅读过程被称之为转录,由RNA聚合酶来进行,其利用一种名为σ的蛋白同DNA的一部分进行结合来进行转录的开始;但研究者首次观察到在结核杆菌细胞中存在第二种蛋白,即RbpA,该蛋白可以通过结合到DNA的不同部位来实现转录。

研究者Mark Paget说道,截止到目前为止,我们总是认为,不管是在哪种细菌中RNA聚合酶都是相同的,而如今我们却发现,结核分枝杆菌会利用一种附加的蛋白来帮助DNA进行转录;RNA聚合酶是有机体中帮助开发抗生素的新型靶点,因此本文研究或可帮助科学家们在实验室条件下检测抑制RNA聚合酶的新型药物,这或将加速科学家们制定治疗肺结核的新型疗法。(生物谷Bioon.com)

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Structural, functional, and genetic analyses of the actinobacterial transcription factor RbpA

Elizabeth A. Hubina,1, Aline Tabib-Salazarb,1,2, Laurence J. Humphreyb, Joshua E. Flacka,3, Paul Dominic B. Olinaresc, Seth A. Darsta, Elizabeth A. Campbella,4, and Mark S. Pagetb,4

Gene expression is highly regulated at the step of transcription initiation, and transcription activators play a critical role in this process. RbpA, an actinobacterial transcription activator that is essential in Mycobacterium tuberculosis (Mtb), binds selectively to group 1 and certain group 2 σ-factors. To delineate the molecular mechanism of RbpA, we show that the Mtb RbpA σ-interacting domain (SID) and basic linker are sufficient for transcription activation. We also present the crystal structure of the Mtb RbpA-SID in complex with domain 2 of the housekeeping σ-factor, σA. The structure explains the basis of σ-selectivity by RbpA, showing that RbpA interacts with conserved regions of σA as well as the nonconserved region (NCR), which is present only in housekeeping σ-factors. Thus, the structure is the first, to our knowledge, to show a protein interacting with the NCR of a σ-factor. We confirm the basis of selectivity and the observed interactions using mutagenesis and functional studies. In addition, the structure allows for a model of the RbpA-SID in the context of a transcription initiation complex. Unexpectedly, the structural modeling suggests that RbpA contacts the promoter DNA, and we present in vivo and in vitro studies supporting this finding. Our combined data lead to a better understanding of the mechanism of RbpA function as a transcription activator.

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