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Immunity:IL-2抗体——免疫相关疾病治疗新希望

  1. IL-2
  2. 免疫

来源:生物谷 2015-05-22 17:00

近日,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员在国际学术期刊immunity发表了一篇文章,对抗IL-2的两种不同抗体如何调节T细胞平衡进行了深入研究。
2015年5月21日讯 /生物谷BIOON/ --研究亮点:
 
JES6-1能够阻断IL-2/IL-2Rβ相互作用,并变构干扰IL-2/IL-2Rα结合
 
JES6-1通过转录反馈回路特异性作用于IL-2Rα高表达细胞
 
S4B6能够在空间上阻断IL-2/IL-2Rα相互作用,增强IL-2/IL-Rβ的相互作用
 
JES6-1介导IL-2Rα高表达细胞生长,抑制小鼠结肠炎发生
 

 
近日,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员在国际学术期刊immunity发表了一篇文章,对抗IL-2的两种不同抗体如何调节T细胞平衡进行了深入研究。
 
白介素2(IL-2)是一种多效性细胞因子,在免疫细胞分化,生长和活性发挥方面具有重要作用。IL-2能够通过与IL-2Rα,IL-2Rβ和IL-2Rγ形成的复合体结合或与IL-2Rβ,IL-2Rγ形成的复合体结合进行信号传递,但IL-2与这两种复合体结合的亲和力不同。研究证明,IL-2在调节免疫细胞平衡方面发挥了不同作用,它既能够促进具有免疫刺激性的效应细胞增殖激活,也能促进具有免疫抑制性的Treg细胞增殖激活。因此,许多免疫相关疾病的治疗都以IL-2为靶点,但也正是因为IL-2功能的多效性,限制了其临床应用。
 
在该项研究中,研究人员发现具有刺激Treg细胞扩张作用的抗IL-2抗体JES6-1能够在空间上阻断IL-2:IL-2Rβ以及IL-2:IL-2Rγ的相互作用,但也能够通过一种"触发交换"机制降低IL-2与IL-2Rα的亲和性,促进IL-2Rα高表达的Treg细胞扩张,形成一种导致IL-2Rα高表达细胞激活的正反馈回路。与此相反,另一种促进效应细胞形成的抗IL-2抗体S4B6能够在空间结构上阻断IL-2:IL-2Rα相互作用,同时在构象上稳定IL-2:IL-2Rβ相互作用,刺激所有的IL-2应答免疫细胞,特别是IL-2Rβ高表达的效应细胞。
 
这项研究利用两种抗IL-2抗体--JES6-1和S4B6,对IL-2与IL-2Rα,IL-2Rβ和IL-2Rγ之间的相互作用以及亲和性进行不同调节,研究了抗IL-2抗体调节免疫细胞平衡的分子机制,为开发特异性治疗抗体提供了深入的分子基础。(生物谷Bioon.com)
 
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Antibodies to Interleukin-2 Elicit Selective T Cell Subset Potentiation through Distinct Conformational Mechanisms
 
Jamie B. Spangler, Jakub Tomala, Vincent C. Luca, Kevin M. Jude, Shen Dong, Aaron M. Ring, Petra Votavova, Marion Pepper, Marek Kovar, K. Christopher Garcia
 
Interleukin-2 (IL-2) is a pleiotropic cytokine that regulates immune cell homeostasis and has been used to treat a range of disorders including cancer and autoimmune disease. IL-2 signals via interleukin-2 receptor-β (IL-2Rβ):IL-2Rγ heterodimers on cells expressing high (regulatory T cells, Treg) or low (effector cells) amounts of IL-2Rα (CD25). When complexed with IL-2, certain anti-cytokine antibodies preferentially stimulate expansion of Treg (JES6-1) or effector (S4B6) cells, offering a strategy for targeted disease therapy. We found that JES6-1 sterically blocked the IL-2:IL-2Rβ and IL-2:IL-2Rγ interactions, but also allosterically lowered the IL-2:IL-2Rα affinity through a "triggered exchange" mechanism favoring IL-2Rαhi Treg cells, creating a positive feedback loop for IL-2Rαhi cell activation. Conversely, S4B6 sterically blocked the IL-2:IL-2Rα interaction, while also conformationally stabilizing the IL-2:IL-2Rβ interaction, thus stimulating all IL-2-responsive immune cells, particularly IL-2Rβhi effector cells. These insights provide a molecular blueprint for engineering selectively potentiating therapeutic antibodies.

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