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JCI:mTOR调节代谢影响CD8+T细胞分化新发现

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来源:生物谷 2015-04-29 14:53

mTOR依赖性途径的激活能够调节CD4+效应T细胞亚群的分型和分化。而根据美国科学家在国际学术期刊jci的一项最新报道,他们发现mTORC1和mTORC2对于CD8+效应T细胞和记忆T细胞的产生具有不同作用。
                                                                     

  
2015年4月29日讯 /生物谷BIOON/ -- mTOR依赖性途径的激活能够调节CD4+效应T细胞亚群的分型和分化。而根据美国科学家在国际学术期刊JCI的一项最新报道,他们发现mTORC1和mTORC2对于CD8+效应T细胞和记忆T细胞的产生也具有不同作用。
 
CD8+T细胞是固有免疫应答过程中的关键组成部分,能够产生具有杀伤作用的效应细胞和快速产生二次应答的记忆T细胞。最近一些研究表明代谢重编程在T细胞命运决定方面具有重要作用,但调节代谢变化的分子机制一直不清楚。另外一些研究发现CD4+T细胞中表达的mTOR能够整合免疫微环境中的信号,影响CD4+T细胞向Th1,Th17和Th2细胞亚群的分化,关于mTOR在CD8+T细胞命运决定中的作用还未有研究。
 
在该项研究中,研究人员利用mTORC1负调控因子TSC2在T细胞特异性敲除的小鼠模型,发现mTORC1激活会促进发生高度糖酵解的CD8+效应T细胞产生,由于mTORC1的组成型激活,这些细胞保留了终末分化的效应细胞表型但不能转变为记忆状态。与此相比,通过敲除RHEB导致mTORC1活性缺失的CD8+T细胞不能分化为效应细胞,但保留了记忆细胞的特征,如表达记忆细胞表面marker,代谢速率比较低以及细胞寿命延长等。但RHEB缺失的类似记忆T细胞由于代谢功能缺陷不能够产生记忆性免疫应答。mTORC1能够影响CD8+T细胞发挥效应细胞功能,mTORC2活性能够调节CD8+T细胞记忆能力。抑制mTORC2活性会导致T细胞代谢重编程,增强CD8+记忆T细胞的形成能力。
 
总的来说,这项研究对mTORC1和mTORC2在CD8+T细胞分化中的作用进行了深入探讨,提示我们或可通过靶向mTORC1和mTORC2,增强疫苗的作用效率,促进抗肿瘤免疫。(生物谷Bioon.com)
 
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mTORC1 and mTORC2 selectively regulate CD8+ T cell differentiation
 
Kristen N. Pollizzi1, Chirag H. Patel1, Im-Hong Sun1, Min-Hee Oh1, Adam T. Waickman1,2, Jiayu Wen1, Greg M. Delgoffe1,3, and Jonathan D. Powell1
 
Activation of mTOR-dependent pathways regulates the specification and differentiation of CD4+ T effector cell subsets. Herein, we show that mTOR complex 1 (mTORC1) and mTORC2 have distinct roles in the generation of CD8+ T cell effector and memory populations. Evaluation of mice with a T cell-specific deletion of the gene encoding the negative regulator of mTORC1, tuberous sclerosis complex 2 (TSC2), resulted in the generation of highly glycolytic and potent effector CD8+ T cells; however, due to constitutive mTORC1 activation, these cells retained a terminally differentiated effector phenotype and were incapable of transitioning into a memory state. In contrast, CD8+ T cells deficient in mTORC1 activity due to loss of RAS homolog enriched in brain (RHEB) failed to differentiate into effector cells but retained memory characteristics, such as surface marker expression, a lower metabolic rate, and increased longevity. However, these RHEB-deficient memory-like T cells failed to generate recall responses as the result of metabolic defects. While mTORC1 influenced CD8+ T cell effector responses, mTORC2 activity regulated CD8+ T cell memory. mTORC2 inhibition resulted in metabolic reprogramming, which enhanced the generation of CD8+ memory cells. Overall, these results define specific roles for mTORC1 and mTORC2 that link metabolism and CD8+ T cell effector and memory generation and suggest that these functions have the potential to be targeted for enhancing vaccine efficacy and antitumor immunity.

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