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Cell Rep:开发出靶向治疗尤文氏肉瘤的三联药物疗法

来源:生物谷 2014-10-28 09:19

2014年10月28日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项来自圣犹大儿童研究医院研究人员的研究结果表明,利用包含一种实验性乳腺癌药物的联合疗法可以使得小鼠机体中的尤文氏肉瘤消失,而且70%以上的肉瘤不再复发,相关研究发表在国际杂志Cell Reports上。

研究者表示,这种新型疗法包含了两种化疗药物:一种是治疗尤文氏肉瘤的药物,另外一种是名为聚ADP核糖聚合酶(PARP,poly ADP-ribose polymerase抑制剂的实验性药物,其可以干扰DNA的修复;PARP抑制剂当前在临床中主要用于治疗特定的乳腺癌、卵巢癌及其它的实体瘤,而尤文氏肉瘤是一种青少年和年轻人易患的骨质及软组织癌症。

目前研究者希望在年底利用一种三种药物结合的联合疗法来治疗尤文氏肉瘤,这种三药物联合疗法将会把PARP抑制剂奥拉帕尼、化疗药物伊立替康及替莫唑胺联合起来进行尤文氏肉瘤的治疗;目前尽管长期生存的尤文氏肉瘤患者癌症未扩散的比率为75%至80%,但癌症转移患者的状态却是非常严重的。过去20年里尤文氏肉瘤的治愈率并没有明显的改善,治疗后疾病扩散或者复发使得病人的生存率仅为15%至20%。

基于此前的研究基础,本文研究中研究者发现,实验室中生长的尤文氏肉瘤细胞对PARP抑制剂奥拉帕尼敏感;研究者表示,尤文氏肉瘤细胞在DNA损伤修复上存在缺失,在实验室中通过对尤文氏肉瘤细胞和小鼠进行试验,研究者揭示,尤文氏肉瘤细胞的这种缺失或许可以提示研究者将PARP抑制剂同DNA损伤的化疗药物结合起来开发新型的靶向疗法,而PARP抑制剂可以通过干扰DNA修复酶类的活性来发挥作用。

目前研究人员进行了一系列的小鼠实验,结果显示,PARP抑制剂奥拉帕尼可以和化疗药物伊立替康及替莫唑胺联合作用杀灭尤文氏肉瘤细胞;研究者Shelat表示,尤文氏肉瘤对这种联合疗法较为敏感,这就表明肿瘤细胞DNA修复的缺失或许会为敲除肿瘤细胞带来帮助。后期研究人员计划将talazoparib和伊立替康联合疗法用于1岁及以上的婴幼儿的治疗中,而三联药物疗法将用于治疗16岁及以上的患者中。(生物谷Bioon.com)

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Targeting the DNA Repair Pathway in Ewing Sarcoma

Elizabeth Stewart, Ross Goshorn, Cori Bradley, Lyra M. Griffiths, Claudia Benavente, Nathaniel R. Twarog, Gregory M. Miller, William Caufield, Burgess B. Freeman III, Armita Bahrami, Alberto Pappo, Jianrong Wu, Amos Loh, Åsa Karlström, Chris Calabrese, Brittney Gordon, Lyudmila Tsurkan, M. Jason Hatfield, Philip M. Potter, Scott E. Snyder, Suresh Thiagarajan, Abbas Shirinifard, Andras Sablauer, Anang A. Shelat, Michael A. Dyer

Ewing sarcoma (EWS) is a tumor of the bone and soft tissue that primarily affects adolescents and young adults. With current therapies, 70% of patients with localized disease survive, but patients with metastatic or recurrent disease have a poor outcome. We found that EWS cell lines are defective in DNA break repair and are sensitive to PARP inhibitors (PARPis). PARPi-induced cytotoxicity in EWS cells was 10- to 1,000-fold higher after administration of the DNA-damaging agents irinotecan or temozolomide. We developed an orthotopic EWS mouse model and performed pharmacokinetic and pharmacodynamic studies using three different PARPis that are in clinical development for pediatric cancer. Irinotecan administered on a low-dose, protracted schedule previously optimized for pediatric patients was an effective DNA-damaging agent when combined with PARPis; it was also better tolerated than combinations with temozolomide. Combining PARPis with irinotecan and temozolomide gave complete and durable responses in more than 80% of the mice.

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