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Hum Mol Genet:新基因疗法可防止小鼠心脏疾病

来源:生物谷 2014-08-23 13:16

2014年8月23日讯 /生物谷BIOON/--近日,University of Missouri School of Medicine研究人员成功开发出一种新的基因治疗,已被证明能保护小鼠免受肌营养不良引起的危及生命的心脏疾病。

这是一种新的治疗途径,Yi Lai博士表示:这只是第一步,但我们希望这会改善这种毁灭性心脏疾病的治疗现状,心脏疾病是杜氏肌营养不良症患者死亡的首要原因。

大约3500儿童中就有一名儿童(大多是男孩)天生有杜氏肌营养不良(DMD)。他们经历肌肉的渐进日渐消瘦,肌肉消瘦起始于腿部和骨盆。DMD孩子行走有困难,在12岁最终需要坐上轮椅。

由于DMD耗尽骨骼肌,也导致心脏衰弱。衰弱的心脏最高可导致40%的DMD患死亡,并且死亡通常发生在20多岁或30岁出头。DMD的起源是一个单一的基因突变,二十多年来,研究人员试图利用基因疗法(一种实验性治疗),利用健康基因副本取代有缺陷的基因。

但是,这项新研究并没有试图取代缺陷基因。研究人员针对的是一种不同的基因,该基因参与了心脏的内置系统(built-in system)应对心脏病攻击和其他紧急情况的过程。

研究所针对的基因,其编码表达一种叫做nNOS的蛋白。在短期讲,nNOS的短暂激活可以帮助调节心脏。在这项研究中, 研究人员改变了nNOS基因,利用基因疗法使nNOS基因能更有效的到达小鼠心脏中。基因治疗七个月后,获得治疗的小鼠,整体心脏健康表现出显著改善。研究人员检测大多数疾病的指标,发现治疗能保护小鼠心脏免受DMD的损害。

这项研究是第一次证实:通过基因疗法递送修改过的nNOS基因至小鼠心脏,可以保护小鼠的心脏免受杜氏肌营养不良症损伤。但该技术目前处于开发的早期阶段,在运用于人类疾病治疗之前还需要进行更多的研究。(生物谷Bioon.com)

 

Partial restoration of cardiac function with ΔPDZ nNOS in aged mdx model of Duchenne cardiomyopathy

Yi Lai*, Junling Zhao, Yongping Yue, Nalinda B. Wasala and Dongsheng Duan*

Transgenic gene deletion/over-expression studies have established the cardioprotective role of neuronal nitric oxide synthase (nNOS). However, it remains unclear whether nNOS-mediated heart protection can be translated to gene therapy. In this study, we generated an adeno-associated virus (AAV) nNOS vector and tested its therapeutic efficacy in the aged mdx model of Duchenne cardiomyopathy. A PDZ domain-deleted nNOS gene (ΔPDZ nNOS) was packaged into tyrosine mutant AAV-9 and delivered to the heart of ~14-month-old female mdx mice, a phenotypic model of Duchenne cardiomyopathy. Seven months later, we observed robust nNOS expression in the myocardium. Supra-physiological ΔPDZ nNOS expression significantly reduced myocardial fibrosis, inflammation and apoptosis. Importantly, electrocardiography and left ventricular hemodynamics were significantly improved in treated mice. Additional studies revealed increased phosphorylation of phospholamban and p70S6K. Collectively, we have demonstrated the therapeutic efficacy of the AAV ΔPDZ nNOS vector in a symptomatic Duchenne cardiomyopathy model. Our results suggest that the cardioprotective role of ΔPDZ nNOS is likely through reduced apoptosis, enhanced phospholamban phosphorylation and improved Akt/mTOR/p70S6K signaling. Our study has opened the door to treat Duchenne cardiomyopathy with ΔPDZ nNOS gene transfer.

 

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