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Nat Med:体内丙型肝炎病毒为何多年挥之不去

来源:生物谷 2014-07-29 19:47

2014年7月29日讯 /生物谷BIOON/--肝癌是癌症死亡的最重要原因之一。丙型肝炎病毒(HCV)感染机体后,能在人体内“徘徊”存在多年,慢慢地破坏肝和导致肝脏疾病如肝炎,肝硬化和肝癌。近日University of North Carolina at Chapel Hill科学家进行的一项研究,揭示了病毒实现这一“徘徊”的机制。

发表Nature Medicine杂志上的研究论文中,研究小组发现丙型肝炎病毒具有传感器功能,允许它被发生在细胞膜上的氧化损伤所调节。当细胞膜上的氧化损伤太剧烈时,病毒减慢生长,但当膜损伤减少时,病毒恢复生长。通过这种方式自动调节病毒的复制,病毒能“保持低调”,帮助它逃脱免疫系统检测。

在病毒感染的大多数人中,丙型肝炎病毒能够实现终身持续存在,而其中机制一直没有被很好的解释。本研究表明,各种各样丙型肝炎病毒株的复制是唯一性地由肝中的氧化应激所监管。当组织损伤产生游离自由基时,会发生氧化应激。当正常生成的副产物过量存在时,可引起细胞损伤,这促进炎症和肝脏内渐进型疤痕,导致进一步的疾病如肝硬化和癌症。当有过量的自由基,膜上发生脂质过氧化反应,调节丙型肝炎病毒的生长。

通过减少自身复制,病毒能够在肝脏中多年处于低水平。这就减慢对宿主的损害,并帮助病毒逃避机体的免疫系统监视。病毒这种自动调节机制使得丙型肝炎病毒很难在实验室里进行研究,这是由于氧化应激的病毒不能在细胞培养中生长良好。研究小组已经确定失去被脂质过氧化调节的突变病毒,在实验室中能更有效生长。这使得能够利用这些病毒来测试抗病毒药物以及疫苗。(生物谷Bioon.com)

Regulation of the hepatitis C virus RNA replicase by endogenous lipid peroxidation

Daisuke Yamane, et al.

Oxidative tissue injury often accompanies viral infection, yet there is little understanding of how it influences virus replication. We show that multiple hepatitis C virus (HCV) genotypes are exquisitely sensitive to oxidative membrane damage, a property distinguishing them from other pathogenic RNA viruses. Lipid peroxidation, regulated in part through sphingosine kinase-2, severely restricts HCV replication in Huh-7 cells and primary human hepatoblasts. Endogenous oxidative membrane damage lowers the 50% effective concentration of direct-acting antivirals in vitro, suggesting critical regulation of the conformation of the NS3-4A protease and the NS5B polymerase, membrane-bound HCV replicase components. Resistance to lipid peroxidation maps genetically to transmembrane and membrane-proximal residues within these proteins and is essential for robust replication in cell culture, as exemplified by the atypical JFH1 strain of HCV. Thus, the typical, wild-type HCV replicase is uniquely regulated by lipid peroxidation, providing a mechanism for attenuating replication in stressed tissue and possibly facilitating long-term viral persistence.

 

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