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Cell:联系机体能量代谢和DNA调节的新型路径

  1. DNA
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  5. 路径

来源:生物谷 2014-07-11 13:44

近日,刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中,来自艾伯塔大学的研究人员通过研究发现了一种新型机制,这种机制可以揭示机体代谢和DNA调节之间的关联,相关研究为理解包括癌症在内的许多常见疾病提供了一定的研究思路和依据。

2014年7月9日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中,来自艾伯塔大学的研究人员通过研究发现了一种新型机制,这种机制可以揭示机体代谢和DNA调节之间的关联,相关研究为理解包括癌症在内的许多常见疾病提供了一定的研究思路和依据。

在细胞核中DNA往往被组蛋白缠绕,正常情况下,组蛋白可以保持DNA处于紧密折叠的状态,从而抑制基因的表达和DNA的复制,而这些也是细胞生长和分裂所必需的;组蛋白需要在乙酰基的帮助下被修饰,而乙酰基是由乙酰辅酶A来提供,这种修饰作用可以释放组蛋白束缚的DNA,使得DNA进行复制以及基因表达,这种机制就是所谓的“DNA的表观遗传学调节机制”,其对于细胞的正常功能非常关键。

到目前为止细胞核产生乙酰辅酶A进行组蛋白的修饰机制尚不清楚;研究者Evangelos Michelakis表示,我们发现一种位于线粒体中的酶类丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)在细胞核中可以寻找到自己的途径及产生乙酰辅酶A,在线粒体中PDC可以利用食物中的碳水化合物来产生乙酰辅酶A作为能量供应,在细胞核中PCD产生的乙酰辅酶A则用作组蛋白乙酰化修饰。

研究者Sutendra表示,我们想去测定线粒体中乙酰辅酶A和PDC的水平,与此同时我们在分离的细胞核中也发现了PDC,因此我们想问“PDC在细胞核中发挥着什么作用”?

尽管组蛋白乙酰化对于在细胞生物学和医学研究中非常关键,而且科学家们也开发了许多药物来调节组蛋白的乙酰化作用,但是细胞核中的乙酰辅酶A的来源至今尚不清楚。研究者发现,细胞核中PDC的易位可以促进癌细胞飞快生长,这对于开发抵御癌症的新型疗法无疑带来了巨大帮助。

这项研究揭示了机体DNA被调节的机制,对于理解许多机体生理学和病理学疾病具有较为广阔的意义,而且该研究也发现了联系能量产生(能量代谢)和基因表达的一种关键途径,这就可以大大帮助科学家们开发治疗癌症及其它疾病的新型疗法和策略。(生物谷Bioon.com)

A Nuclear Pyruvate Dehydrogenase Complex Is Important for the Generation of Acetyl-CoA and Histone Acetylation

Gopinath Sutendra, Adam Kinnaird, Peter Dromparis, Roxane Paulin, Trevor H. Stenson, Alois Haromy, Kyoko Hashimoto, Nancy Zhang, Eric Flaim, Evangelos D. Michelakis.

DNA transcription, replication, and repair are regulated by histone acetylation, a process that requires the generation of acetyl-coenzyme A (CoA). Here, we show that all the subunits of the mitochondrial pyruvate dehydrogenase complex (PDC) are also present and functional in the nucleus of mammalian cells. We found that knockdown of nuclear PDC in isolated functional nuclei decreased the de novo synthesis of acetyl-CoA and acetylation of core histones. Nuclear PDC levels increased in a cell-cycle-dependent manner and in response to serum, epidermal growth factor, or mitochondrial stress; this was accompanied by a corresponding decrease in mitochondrial PDC levels, suggesting a translocation from the mitochondria to the nucleus. Inhibition of nuclear PDC decreased acetylation of specific lysine residues on histones important for G1-S phase progression and expression of S phase markers. Dynamic translocation of mitochondrial PDC to the nucleus provides a pathway for nuclear acetyl-CoA synthesis required for histone acetylation and epigenetic regulation.

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