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泛生子科研新成果:脑干胶质瘤特异基因突变

来源:生物谷 2014-06-06 18:13

由北京泛生子生物科技有限公司首席科学家、美国杜克大学首席教授阎海和北京天坛医院副院长张力伟教授合作进行的转化医学研究取得突破性成果,他们在科学史上首次发现PPM1D基因突变具有促进脑干胶质瘤生长的功能,这一发现不仅推动癌症基础理论研究的最新进展,同时也为该类癌症的靶向治疗提供了方向。这项成果于2014年6月1日在线发表于国际顶级专业期刊《自然遗传学Nature Genetics》。

来自中美两国的联合研究小组不仅发现了PPM1D基因的突变,而且发现这一基因的突变与常见的TP53基因突变总是不同时存在于同一个肿瘤组织中。阎海教授认为"这一发现具有明确的临床治疗意义。无论是PPM1D基因突变,还是TP53基因突变,都可能直接导致放疗对相应肿瘤细胞失去效果,因此通过基因组分析能够帮助相应患者避免无用且副作用较高的放射治疗, 制定更加有效的治疗方案"。

泛生子首席执行官王思振表示:"这是泛生子公司正式运营半年来首篇发表的科研成果,显示泛生子与临床医院的合作模式具有巨大的科研潜力和临床药品研发潜力。这篇论文的发表体现了泛生子世界一流的科研水平,未来泛生子进行的科研项目将源源不断的显示出世界级影响力和应用价值"。

PPM1D基因突变具备促进肿瘤细胞生长的功能,那么阻止这一基因突变的功能就可能为患者提供新型的癌症治疗办法。身为美国杜克大学医学院卓越教授的阎海认为,"在药物研发历史上,阻断某种功能远比恢复某种功能容易得多。PPM1D基因突变致使癌细胞生长,并且抑制癌细胞的灭亡,也就是说,可以针对这样的基因靶点,开发相关的新型药物,从而阻止癌细胞的生长"。阎海教授在其实验室已经开展针对PPM1D基因突变的药物研发,预计很快会有其他制药企业加入到针对该基因靶点的新药研发行列中。在不久的将来,通过基因组分析发现携带该基因突变的患者将有可能从更为优越的靶向治疗方案中获益。

根据《2012中国肿瘤登记年报》报道,每年中国新增300多万癌症患者,同时每年有270万癌症患者去世。如此众多的患者中有很多在放疗和化疗过程中,肿瘤产生抗性导致治疗无效。只有充分了解每个肿瘤不同的基因突变,才有可能从不同的治疗方案中选取最为合适的一种,这就是大家经常听说的个体化诊断与治疗。阎海教授预计,"癌症的个体化诊断与治疗已经逐步进入大家的视线。虽然当前用于个体化诊断的全基因分析技术仍然较为昂贵,但是随着成本的降低以及分析技术不断成熟,癌症的个体化诊断与治疗将逐步成为癌症领域的标准。"

泛生子首席执行官王思振表示,"全基因分析将不断揭示患者在分子层面的特征,与之协同的个体化诊断与治疗将不断为患者发现新型治疗方案。泛生子一定会在这个过程中扮演重要角色,为科学界、医生和患者寻找最优的解决方案,为中国癌症患者提供最优质的服务"。

此次发表于Nature Genetics的研究成果,产生于阎海教授与张力伟教授对脑干和丘脑胶质瘤的深刻理解。这两种类型的肿瘤通常为恶性,难以通过手术彻底切除。为了对此类肿瘤进行遗传学及表观遗传学研究,两位教授与研究小组一同对14例脑干胶质瘤( BSGs)和12例丘脑胶质瘤进行了外显子组测序分析。此外,他们还对24例此类肿瘤进行了针对性的基因突变分析,并对45例胶质瘤进行了全基因组甲基化分析。研究发现,37.5%的具有BSG标致突变H3F3A的肿瘤中存在PPM1D突变。PPM1D编码野生型p53诱导的蛋白磷酸酶1D, 又称WIP1。研究发现PPM1D突变与TP53突变不同时存在于BSG肿瘤组织中。同时,体外实验研究显示,PPM1D突变可以降低对p53的激活作用。PPM1D基因突变表现为其6号外显子被截断,从而增强了PPM1D对DNA损伤检验蛋白CHK2激活功能的抑制作用。上述研究结果表明,作为脑干胶质瘤的常见突变基因,PPM1D可以成为治疗脑干胶质瘤的一种潜在靶标。

原文:http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2995.html

关于泛生子Beijing Pangenomics Technology, Co Ltd(Genetron Health)

北京泛生子生物科技有限公司成立于2013年,是由顶尖海归和本土人才创办的高端服务型技术企业。泛生子旨在为中国广大健康人群、癌症患者、癌症高危人群提供最优质的分子诊断分析,以及领先世界的精确个体化诊疗方案。泛生子由来自世界一流大学教授学者、生命科学产业管理者、消费服务业成功创业者、跨国药企管理人员以及专业投资人组成。

核心科学团队由美国Duke大学首席教授(Chaired Professor)阎海以及来自美国与英国的生物科技专业博士学位获得者组成。应用最先进的DNA测序技术和近20年积累的癌症基因组分析经验,泛生子的技术具备自主知识产权,可以帮助癌症患者最大可能的拓展个体化靶向治疗方案并延长生命,同时为癌症高危人群和健康人群评判个体患癌的风险,以及通过大数据分析帮助医学研究专家和靶向药物研发企业寻找癌症特异基因变化,以及如何应用分子诊断精确判断疾病发展与治疗的关系。

在泛生子,我们不遗余力的追求高品质的服务。我们的团队由来自世界各地不同背景的专家组成,其中包括癌症遗传学、分子生物学、生物信息学、药理学、临床医学等生物医学学科,同时也包括专业的商业运营背景。技术团队成员来自世界一流学府和研究机构,例如美国杜克大学、约翰霍普金斯大学、芝加哥大学、英国剑桥大学、中国科学院等机构。

首都医科大学附属北京天坛医院简介

首都医科大学附属北京天坛医院始建于1956年,是一所以神经外科为先导,神经科学为特色,集医、教、研、防为一体的三级甲等综合性医院,也是世界三大神经外科研究中心之一、亚洲的神经外科临床、科研、教学基地。医院总占地面积83900平方米,建筑面积 92898平方米,编制床位950张,临床、医技科室45个,全院职工总数2033人。年门急诊量约140余万人次,年住院病人约3万人次,年手术量2万余例。

北京市神经外科研究所、国家神经系统疾病临床医学研究中心、北京市伽玛刀治疗研究中心、北京市脑血管病抢救治疗中心、国家脑血管病创新药物临床评价技术平台、WHO在中国的神经科学培训合作中心、北京神外学院、首都医科大学第五临床医学院、全国脑血管病防治办公室、北京市脑血管病临床研究中心、北京市脑血管病防治指导办公室、中国卒中培训项目以及《中华神经外科杂志》、《中国卒中杂志》等一批机构设在天坛医院。

泛生子首席执行官王思振简介

王思振先生是泛生子的联合创始人兼首席执行官。他拥有17年的在不同行业和国家的创业及管理经验。在共同创办泛生子之前,他曾共同创立iTalkBB(一家总部设在美国的国际化电信公司)并担任执行副总裁。他从无到有的成功建立了一家在中北美和亚太地区业务领先的电信和IPTV服务提供商,并成功地在中国和多个国家建立并领导团队,在跨国法规和不同竞争格局中脱颖而出。iTalkBB于2012年被一家中国上市公司并购。自HEC巴黎高等商学院获得工商管理硕士学位后,王思振在消费服务行业拥有多年积累的国际业务开发、市场营销和运营丰富经验,并曾在Capital One银行任管理职位。

天坛医院张力伟教授简介

张力伟,首都医科大学附属北京天坛医院副院长,分管科研处,协调临床科研结合等。医学博士,教授,主任医师,硕士、博士生导师。

中国医师协会神经外科分会候任会长,中国医师协会神经肿瘤专家委员会主任委员,北京颅底外科多学科合作专家委员会总召集人。国家863课题专家评审委员会会员,国家自然科学基金评选委员,教育部、卫生部科研项目评审专家,卫生部高级职称评审专家,中华医学杂志、英文版审稿专家,中华神经外科杂志审稿专家。主要研究领域是颅底及脑干疾病的临床与基础研究。先后参与主持完成国家863课题,国家自然科学基金,卫生部行业基金、国际合作基金,首都医学发展科研基金等多项课题。

泛生子首席科学家阎海教授简介

阎海教授作为泛生子创始人之一,同时也是泛生子总裁和首席科学家,一直活跃在癌症个体化医疗的最新领域。他的研究对于世界范围内的脑肿瘤研究作出过重大贡献,他也是癌症基因组学研究的先行者之一。他的很多发现和发明很快被应用于癌症的新型诊断和治疗方法。他最受人瞩目的科学贡献是在脑胶质瘤中发现IDH1和IDH2基因突变,以及TERT基因突变。阎海教授20年来在国际性专业期刊上发表了80多篇论文,期刊包括著名的科学Science,自然Nature,新英格兰医学期刊New England Journal of Medicine,自然遗传学Nature Genetics等等,并在国际学术会议作出重要演讲。

阎海教授的发现和发明对癌症遗传学领域的发展产生了重大的推动作用。2009年,阎海教授及同事进行脑瘤中的第一个全基因组序列分析,并发现在70%以上的低级别胶质瘤中有突变的异柠檬酸脱氢酶1和2基因(IDH1/2)。该文章发表于新英格兰医学期刊New England Journal of Medicine,从发表以来被引用1400多次,获得举世瞩目的成就。该文章在2011年被自然医学杂志Nature Medicine评选为《癌症领域顶级文章》Cancer's Top Papers。

2013年,阎海教授发现细胞端粒酶的逆转录酶基因突变在以下多种肿瘤中具有重要作用:肝细胞癌、脂肪瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、尿路上皮瘤、舌部鳞癌、成神经管细胞瘤等。阎海教授还曾与同事一同开发一种叫做"BEAMing"的技术,该技术后来成为数字化PCR核心技术之一。

阎海教授是杜克大学(Duke University)病理学和药学、细胞生物学教授,杜克大学医学院分子肿瘤基因组学实验室主任。他在科学界获得过多项奖章,以表彰他对科学和医学的卓越贡献。其中最近的部分奖项包括:

- 2014年获得美国杜克大学卓越教授(Distinguished and Endowed Professor)称号

- 2014年度美国癌症研究学会 (AACR) 团队科学奖

- 2012年被评选为美国临床研究协会 (American Society for Clinician Investigation) 会员

- 2012年梅奥(Mayo Clinic)神经肿瘤学Linse Bock 访问教授荣誉

- 2011年 The V Foundation & the Accelerate Brain Cancer Cure(ABC2) Foundation Award

- 2011年度 James S. McDonnell Foundation Research Award

- 2010年度 American Cancer Society Research Scholar Award

阎海教授在国际顶级期刊发表的相关署名文章

1. Zhang L, Chen L, Wan H, Yang R, Wang Z, Feng J, Yang S, Jones S, Wang S, Zhou W, Zhu H, Killela K, Zhang J, Wu Z, Li G, Hao S, Wang Y, Webb J, Friedman H, Friedman A, McLendon R, He Y, Reitman Z, Bigner D & Yan H. Exome sequencing identifies somaticgain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas. Nature Genetics. June 1, 2014. [Epub ahead of print].

2. Killela PJ, Pirozzi CJ, Healy P, Reitman ZJ, Lipp E, Rasheed BA, Yang R, Diplas B, Wang ZH, Greer P, Zhu HS, Wang C, Carpenter A, Friedman H, Friedman AH, He Y, McLendon RE, Herndon II JE, Yan H*, Bigner DD. Mutations in IDH1, IDH2, and in the TERT promoter define clinically distinct subgroups of adult malignant gliomas. Oncotarget. 2014 Mar 30;5(6):1515-25.*Corresponding author.

3. Killela PJ, Pirozzi CJ, Reitman ZJ, Jones S, Rasheed BA, Lipp E, Friedman H, Friedman AH, He Y, McLendon RE, Bigner DD, Yan H. The genetic landscape of anaplastic astrocytoma. Oncotarget. 2014 Mar 30;5(6):1452-7

4. Frattini V, Trifonov V, Chan JM, Castano A, Lia M, Abate F, Keir ST, Ji AX, Zoppoli P, Niola F, Danussi C, Dolgalev I, Porrati P, Pellegatta S, Heguy A, Gupta G, Pisapia DJ, Canoll P, Bruce JN, McLendon RE, Yan H, Aldape K, Finocchiaro G, Mikkelsen T, Privé GG, Bigner DD, Lasorella A, Rabadan R, Iavarone A. The integrated landscape of driver genomic alterations in glioblastoma. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1141-9

5. Pirozzi C, Reitman Z, Yan H. Releasing the Block: Setting Differentiation Free with Mutant IDH Inhibitors (preview). Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):570-2

6. Killela PJ, Reitman ZR, Jiao Y, Bettegowda C, Agrawal N, Diaz LA., Friedman AH, Friedman H, Gallia G, Giovanella BC, Grollman AP, He TC, He Y, Hruban RH, Jallo GI, Meeker AK, Mertens F, Netto G, Rasheed BA, Riggins GR, Rosenquist T, Schiffman M, Shih IM, Theodorescu D, Torbenson MS, Velculescu VE, Wang TL, Wentzensen N, Wood LD, Zhang M, McLendon RE, Bigner DD, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N, Yan H. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. ProcNatlAcadSci USA, 2013 Apr 9;110(15):6021-6.

7. Jin G, Reitman ZJ, Duncan CG, Spasojevic, Gooden DM, Rasheed AB, Yang R, Lopez GY, He Y, McLendon R, Bigner DD, He Y, Yan H. Disruption of wild type IDH1 suppresses D-2-hydroxyglutarate production in IDH1-mutated gliomas. Cancer Research. 2013 Jan 15;73(2):496-501

8. Reitman ZJ, Choi BD, Spasojevic I, Bigner DD, Sampson JH, Yan H. Enzyme Redesign Guided by Cancer-Derived IDH1 Mutations.  Nat Chem Biol. 2012 Nov;8(11):887-9.

9. Duncan CG, Barwick BG, Jin G, Rago C, Kapoor-Vazirani P, Powell DR, Chi JT, Bigner DD, Vertino PM, Yan H. A heterozygous IDH1R132H/WT mutation induces genome-wide alterations in DNA methylation. Genome Res. 2012 Dec;22(12):2339-55.

10. Koivunen P, Lee S, Duncan CG, Lopez G, Lu G, Ramkissoon S, Losman JA, Joensuu P, Bergmann U, Gross S, Travins J, Weiss S, Looper R, Ligon KL, Verhaak RG, Yan H, Kaelin WG Jr. Transformation by the (R)-enantiomer of 2-hydroxyglutarate linked to EGLN activation.  Nature.  2012 Feb 15;483(7390):484-8.

11. Bettegowda C, Agrawal N, Jiao Y, Sausen M, Wood LD, Hruban RH, Rodriguez FJ, Cahill DP, McLendon R, Riggins G, Velculescu VE, Oba-Shinjo SM, Marie SK, Vogelstein B*, Bigner D, Yan H*, Papadopoulos N*, Kinzler KW*. Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendroglioma. Science. 2011 Sep 9;333(6048):1453-5. *Corresponding authors.

12. Heaphy CM, de Wilde RF, Jiao Y, Klein AP, Edil BH, Shi C, Bettegowda C, Rodriguez FJ, Eberhart CG, Hebbar S, Offerhaus GJ, McLendon R, Rasheed BA, He Y, Yan H, Bigner DD, Oba-Shinjo SM, Marie SK, Riggins GJ, Kinzler KW, Vogelstein B, Hruban RH, Maitra A, Papadopoulos N, Meeker AK. Altered telomeres in tumors with ATRX and DAXX mutations. Science. 2011 Jul 22;333(6041):425

13. Reitman ZJ, Jin G, Karoly ED, Spasojevic I, Yang J, Kinzler KW, He Y, Bigner DD, Vogelstein B, Yan H. Profiling the effects of NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) and isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) mutations on the cellular metabolome. ProcNatlAcadSci U S A. 2011 Feb 22;108(8):3270-5

14. Parsons DW, Li M, Zhang X, Jones S, Leary RJ, Lin JC, Boca SM, Carter H, Samayoa J, Bettegowda C, Gallia GL, Jallo GI, Binder ZA, Nikolsky Y, Hartigan J, Smith DR, Gerhard DS, Fults DW, Vandenberg S, Berger MS, Marie SK, Shinjo SM, Clara C, Phillips PC, Minturn JE, Biegel JA, Judkins AR, Resnick AC, Storm PB, Curran T, He Y, Rasheed BA, Friedman HS, Keir ST, McLendon R, Northcott PA, Taylor MD, Burger PC, Riggins GJ, Karchin R, Parmigiani G, Bigner DD, Yan H, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE. The genetic landscape of the childhood cancer medulloblastoma. Science. 2011 Jan 28;331(6016):435-9.

15. Reitman ZJ, Yan H. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in cancer: Alterations at a crossroads of cellular metabolism (review). J Natl Cancer Inst. 2010 Jul 7;102(13):932-41.

16. Reitman ZJ, Parsons DW, Yan H. IDH1 and IDH2: Not your typical oncogenes (preview). Cancer Cell. 2010 Mar 16;17(3):215-6.

17. Yan H*, Parsons DW*, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, Kos I, Batinic-Haberle I, Jones S, Riggins GJ, Friedman H, Friedman A, Reardon D, Herndon J, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Bigner DD. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas.  N Engl J Med.  2009 Feb 19;360(8):765-73.*Corresponding authors.

18. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, Mankoo P, Carter H, Siu IM, Gallia GL, Olivi A, McLendon R, Rasheed BA, Keir S, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Busam DA, Tekleab H, Diaz LA Jr, Hartigan J, Smith DR, Strausberg RL, Marie SK, Shinjo SM, Yan H, Riggins GJ, Bigner DD, Karchin R, Papadopoulos N, Parmigiani G, Vogelstein B, Velculescu VE, Kinzler KW. An integrated genomic analysis of human glioblastomamultiforme. Science. 2008 Sep 26;321(5897):1807-12.

19. Wang Z, Shen D, Parsons DW, Bardelli A, Sager J, Szabo S, Ptak J, Silliman N, Peters BA, van der Heijden MS, Parmigiani G, Yan H, Wang TL, Riggins G, Powell SM, Willson JK, Markowitz S, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE. Mutational analysis of the tyrosine phosphatome in colorectal cancers. Science. 2004 May 21;304(5674):1164-6.

20. Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, Silliman N, Ptak J, Szabo S, Yan H, Gazdar A, Powell SM, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz S, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004 Apr 23;304(5670):554.

21. Dressman D, Yan H, Traverso G, Kinzler KW, Vogelstein B. Transforming single DNA molecules into fluorescent magnetic particles for detection and enumeration of genetic variations. ProcNatlAcadSci U S A. 2003 Jul 22;100(15):8817-22.

22. Yan H, Yuan W, Velculescu VE, Vogelstein B, Kinzler KW. Allelic variation in human gene expression. Science. 2002 Aug 16;297(5584):1143.

23. Yan H, Dobbie Z, Gruber SB, Markowitz S, Romans K, Giardiello FM, Kinzler KW, Vogelstein B. Small changes in expression affect predisposition to tumorigenesis. Nat Genet. 2002 Jan;30(1):25-6.

24. Yan H, Kinzler KW, Vogelstein B. Tech.sight. Genetic testing--present and future. Science. 2000 Sep 15;289(5486):1890-2.

25. Yan H, Papadopoulos N, Marra G, Perrera C, Jiricny J, Boland CR, Lynch HT, Chadwick RB, de la Chapelle A, Berg K, Eshleman JR, Yuan W, Markowitz S, Laken SJ, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Conversion of diploidy to haploidy. Nature. 2000 Feb 17;403(6771):723-4.

泛生子联系方式

网址:www.genetronhealth.com

电话:010 8529 9887

Email:pr@genetronhealth.com

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