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Nat Genet:治疗脑干胶质瘤的候选药物靶标

来源:生物谷 2014-06-04 10:06

2014年6月4日讯 /生物谷BIOON/--近日,杜克医学研究人员和中国神经外科医生和科学家之间协作努力,对童年和青年成人脑癌中的脑干胶质瘤获得了新的遗传见解,脑干胶质瘤是一种罕见的致命形式的脑肿瘤。

研究人员发现肿瘤细胞中的PPM1D基因突变,对癌细胞增长和细胞死亡发挥重要作用。此外,新发现的基因突变也可能有助于肿瘤抵抗放射治疗。

该研究结果发表在Nature Genetics杂志上,研究揭示这种突变可能使放射治疗效果不佳,该突变也可作为药物开发强有力的候选靶标。

研究人员进行基因测试,结果发现许多肿瘤细胞中PPM1D基因有一个突变,从而导致细胞增殖,避免自然死亡。这是第一次发现这种突变在脑干胶质瘤发展中起到“主要驱动力”作用。如果肿瘤PPM1D突变,它们就不具有另一种更常见的TP53基因突变。TP53是肿瘤抑制因子,在癌症病例中,其经常有缺陷。

论文作者Hai Yan医学博士说:这一发现具有直接的临床应用,因为无论PPM1D或TP53突变,都导致肿瘤细胞抵抗放射治疗。

此外,PPM1D基因突变是开发新药的一个强有力的候选靶标,共同作者Zachary Reitman医学博士说:这些线索可以帮助我们设计更好的方法来治疗这种类型癌症。

Yan说,他的实验室正在寻找新的治疗方法,可以针对PPM1D基因突变,并关闭其促进癌细胞生长的能力。PPM1D本身是药物开发的靶标,因为其基因突变导致细胞逃避死亡和增殖,Yan说:在药物开发过程中,相比于开启细胞内有缺陷的肿瘤抑制机制,关闭PPM1D基因突变的这种增长功能相对更容易。(生物谷Bioon.com)

Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas

Liwei Zhang,  Lee H Chen,  Hong Wan,  Rui Yang,  Zhaohui Wang,  Jie Feng,  Shaohua Yang, Sian Jones,  Sizhen Wang,  Weixin Zhou,  Huishan Zhu,  Patrick J Killela,  Junting Zhang, Zhen Wu,  Guilin Li,  Shuyu Hao,  Yu Wang,  Joseph B Webb,  Henry S Friedman,  Allan H Friedman,  Roger E McLendon,  Yiping He,  Zachary J Reitman,  Darell D Bigner  & Hai Yan

Gliomas arising in the brainstem and thalamus are devastating tumors that are difficult to surgically resect. To determine the genetic and epigenetic landscape of these tumors, we performed exomic sequencing of 14 brainstem gliomas (BSGs) and 12 thalamic gliomas. We also performed targeted mutational analysis of an additional 24 such tumors and genome-wide methylation profiling of 45 gliomas. This study led to the discovery of tumor-specific mutations in PPM1D, encoding wild-type p53–induced protein phosphatase 1D (WIP1), in 37.5% of the BSGs that harbored hallmark H3F3A mutations encoding p.Lys27Met substitutions. PPM1D mutations were mutually exclusive with TP53 mutations in BSG and attenuated p53 activation in vitro. PPM1D mutations were truncating alterations in exon 6 that enhanced the ability of PPM1D to suppress the activation of the DNA damage response checkpoint protein CHK2. These results define PPM1D as a frequent target of somatic mutation and as a potential therapeutic target in brainstem gliomas.

 

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